O45 Le GFT505, un co-agoniste PPARα/δ, améliore la sensibilité périphérique et hépatique à l’insuline chez des patients obèses insulinorésistants

Introduction Le GFT505 est un nouvel agoniste des recepteurs nucleaires PPARα et PPARδ, qui ameliore le profil lipidique et l'indice HOMA chez des patients pre-diabetiques. L'objectif de ce travail est d'etudier les effets du GFT505 sur la sensibilite a l'insuline chez l'homme. Patients et methodes Il s'agit d'une etude pilote, randomisee contre placebo, en cross-over, chez 22 hommes insulinoresistants (HOMA>3) avec une obesite abdominale. Un clamp hyperinsulinemique-euglycemique a 2 paliers (0,2 et 1,0mUI.kg-1.min-1) avec infusion d'un traceur stable ([6,6 2H2]-glucose) etait realise apres chaque periode de 8 semaines de traitement : GFT505 80mg/j per-os ou placebo. Le critere primaire de l'etude etait l'amelioration du GIR (glucose infusion rate) sous GFT505. Resultats Compare au placebo, le GFT505 augmente le GIR de 21 % (3,79±1,29 vs 3,13±1,48 mg/kg. min ; p=0,048) au 2 e palier du clamp, en faveur d'une amelioration de l'insulinosensibilite peripherique. Le GFT505 ameliore egalement la sensibilite hepatique a l'insuline avec une potentialisation de 44 % de l'inhibition de la production hepatique de glucose au 1 er palier (- 49,2 %±19,3 vs - 34,3 %±17,4 ; p=0,0016). Les genes cibles de PPARα/δ ne sont pas induits au niveau musculaire, suggerant une action hepatotrope du GFT505. Le GFT505 ameliore aussi le profil lipidique avec une diminution des triglycerides (− 21,0%, p=0,003), des acides gras libres (− 11,0 %, p=0,03) et du LDL-C (− 13,1%, p=0,006), ainsi que le bilan hepatique avec une diminution des γGT (− 30,4 %, p=0,003) et des ALT (− 20,5 %, p=0,004). La tolerance au GFT505 a ete bonne avec l'absence d'evenements indesirables graves. Conclusion Cette etude demontre que le GFT505 est un nouvel insulinosensibilisateur, qui apparait comme une option prometteuse pour le traitement des hepatopathies dysmetaboliques.