Tolérance des anti-PD1 après traitement par ipilimumab : étude observationnelle sur 29 patients

Introduction Apres l’ipilimumab (IPI), les anti-PD1 [pembrolizumab (PEM), nivolumab (NIV)] presentent, dans le traitement du melanome metastatique, des taux de reponse, un benefice en survie, et un profil de tolerance accrus. Peu de donnees sont disponibles sur la tolerance des anti-PD1 chez des patients ayant developpe une toxicite severe a l’IPI car ces patients etaient exclus des essais therapeutiques. Le but de ce travail est de fournir des donnees sur cette situation clinique particuliere en comparaison de la tolerance de la sequence IPI anti-PD1 chez les patients sans toxicite ou avec toxicite peu severe sous IPI. Materiel et methodes Etude observationnelle monocentrique retrospective ayant inclus tous les patients traites selon la sequence IPI puis anti-PD1 (PEM ou NIV) dans le cadre de l’ATU de juin 2014 a juin 2015. Les patients ont ete regroupes selon la survenue de toxicites severes (grades 3 et 4) sous IPI (groupe A) ou non (groupe B). Resultats Le groupe A comptait 9 patients : 3 hypophysites, 1 insuffisance corticotrope, 2 hepatites, 3 colites, 1 lymphopenie. Quatre ont ete traites par PEM, 5 par NIV. Un patient a presente une toxicite severe au NIV : une colite grade 3 associee a une pancreatite grade 2. Le delai de survenue apres introduction du NIV etait de 3 jours, l’intervalle libre entre l’IPI et le NIV de 5,5 semaines. Le patient recevait une corticotherapie (prednisone 1 mg/kg) a l’introduction de l’anti-PD1 pour epidurite metastatique. Le groupe B comprenait 20 patients. Deux cas de toxicite severe au NIV sont survenus : une myocardite grade 5 et une hepatite grade 3. Les delais apres introduction du NIV etaient de 4 semaines et 6 jours respectivement, l’intervalle libre entre les 2 lignes de 3 semaines. La mediane de suivi sous anti PD-1 etait de 4 mois. Discussion Les toxicites severes observees sous anti-PD1 dans les etudes de phase 3 sont de 10 a 13 %. Dans notre population ayant presente une toxicite prealable severe a l’IPI (Gr A), les toxicites severes sous anti-PD1 ne semblent pas plus frequentes (1 sur 9). Les toxicites severes sous anti-PD1 sont toutes survenues chez des patients ayant eu un intervalle libre court entre les deux traitements, de 3 a 5,5 semaines, quel que soit le groupe. La demi-vie rapportee de l’IPI etant de 15,4 jours, soit une duree theorique d’elimination de 77 jours, ces donnees suggerent la possibilite chez ces patients d’une phase de de bitherapie, dont la toxicite a recemment ete rapportee : 55 % de toxicite grade 3–4. Conclusion Chez les patients ayant presente une complication immunologique severe a l’IPI, les toxicites severes sous anti-PD1 ne semblent pas plus frequentes qu’en l’absence de toxicite prealable a l’IPI. L’ensemble des toxicites severes observees sous anti-PD1 sont survenues en cas d’intervalle libre court entre les deux lignes, faisant suspecter une phase de bitherapie. Ces donnees rassurantes sont a confirmer sur un effectif plus large.