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Pres d’un quart de siecle apres la mise sur le marche de la zidovudine (AZT, Retrovir ®), les inhibiteurs de la transcriptase inverse (ITI) restent la pierre angulaire d’une tritherapie efficace et puissante. Celle-ci peut malheureusement etre alteree par la resistance virologique qui demeure la cause principale des echecs therapeutiques. La majorite des mutations associees a la resistance aux ITI a ete, jusqu’a present, mise en evidence dans le domaine polymerasique N-terminal de l’enzyme. Pourtant, la transcriptase inverse ne se limite pas, structurellement et fonctionnellement, a ce seul domaine et certains auteurs se sont interesses a sa partie C-terminale : le domaine de connexion et le domaine de la ribonuclease H (RNase H). Ils ont observe, dans ces regions, plus de 20 substitutions differentes dont la presence, seule ou plus generalement combinee a des mutations de resistance « classiques », est associee au traitement antiretroviral. Ces donnees renforcent l’idee selon laquelle des mutations situees a distance du site actif de l’enzyme peuvent diminuer la sensibilite du VIH-1 a certains medicaments. L’impact clinique potentiel de ces nouvelles mutations ainsi que les mecanismes biochimiques pouvant expliquer leur role dans le developpement de la resistance virologique sont presentes ici mais restent jusqu’a present limites en pratique clinique. C’est pourquoi des etudes permettant d’evaluer l’interet d’inclure les domaines de connexion et de la RNase H dans les tests de resistance genotypiques sont necessaires.