β1肾上腺素受体与CYP2D6基因多态性对美托洛尔抗高血压治疗的药代动力学和药效学影响

背景: 美托洛尔是临床常用的抗高血压药物,它经由CYP2D6代谢.CYP2D6*10降低CYP2D6活性,是中国人群中最为常见的多态性.β1肾上腺素受体为美托洛尔的作用靶标,Ser49Gly与Gly389Arg多态性显著改变受体功能.CYP2D6与β1肾上腺素受体遗传多态性对美托洛尔降压疗效的联合影响仍属未知.目的: 发现与美托洛尔药代动力学与药效动力学相关的基因多态性位点.为提高高血压病的疗效和减少不良反应提供实验依据.方法:符合WHO/ISH高血压诊断标准的轻、中度高血压患者125例,服用美托洛尔单药治疗12周,每四周检测血压.在临床观察疗效的同时,应用PCR-RFLP方法对患者进行CYP2D6*10与β1肾上腺素受体Ser49Gly和Gly389Arg基因型分析.同时抽取静脉血5mL,高效液相色谱-荧光检测法测定患者美托洛尔谷浓度.结果:美托洛尔谷浓度与CYP2D6*10基因型显著相关,并呈基因剂量效应.但高血压患者血压降低程度在CYP2D6*1*1、*1*10与CYP2D6*10*10组间无差异.Gly49携带者服用美托洛尔后收缩压与舒张压的降低显著大于Ser49Ser纯合子;与Gly389携带者相比,Arg389Arg服用美托洛尔后收缩压与舒张压的降低更为显著,表明Gly49与Arg389型受体对美托洛尔治疗有较好的敏感性.结论:CYP2D6*10突变显著改变美托洛尔的药代动力学,但对美托洛尔的降压效果无显著性影响.β1肾上腺素受体遗传多态性与β受体阻滞药的降压敏感性有一定相关性.