EREBUS : conditions d’utilisation et efficacité du cétuximab en traitement de première ligne d’un cancer colorectal métastatique en vie réelle

En 40 ans, les progrès des chimiothérapies des cancers colorectaux (CCR) métastatiques ont permis d’améliorer la survie médiane des malades de six à huit mois à 20 mois. La première étape a été la découverte du 5-fluoro-uracile, son utilisation optimale avec la potentialisation par l’acide folinique et le recours aux perfusions continues. Dans les années 1990 à 2000, l’oxaliplatine et l’irinotécan ont ouvert l’ère des polychimiothérapies. Leur indication en première ligne n’est pas obligatoire pour les patients pour lesquels l’utilisation de la chimiothérapie n’est que palliative, sans nécessité d’obtenir un taux de réponse élevé (métastases symptomatiques ou de résécabilité limitée). Les thérapies ciblées ont permis d’améliorer la prise en charge thérapeutique des CCR métastatiques, en prolongeant leur survie sans récidive et leur survie globale de plusieurs mois et en permettant de réséquer plus de métastases. Le bévacizumab, anticorps anti-vascular endothelial growth factor (VEGF), associé à l’irinotécan, a augmenté de cinq mois l’espérance de vie des patients, au prix d’une toxicité acceptable, au moins chez les patients de moins de 70 ans. L’efficacité du bévacizumab a ensuite été montrée avec les chimiothérapies à base d’oxaliplatine (XELOX et FOLFOX) en première et en seconde ligne, et avec le 5-fluoro-uracile seul. Actuellement, le bévacizumab est la thérapie ciblée la plus utilisée en première ligne en combinaison avec les protocoles FOLFIRI, FOLFOX ou XELOX. Le cétuximab et le panitumumab ont montré leur efficacité en Xe ligne thérapeutique chez les patients résistants à la chimiothérapie avec un gain de survie sans progression de l’ordre de quatre mois, en utilisation isolée (cétuximab et le panitumumab) ou combinée à l’irinotécan (cétuximab). Deux études ont montré que l’adjonction de cétuximab en première ligne augmentait le taux des réponses des régimes FOLFIRI ou FOLFOX. La présence de récepteurs de l’epithelial growth factor (EGFR) à la surface des cellules en immunohistochimie n’est pas un prérequis pour répondre au cétuximab et au panitumumab. En revanche, seuls les patients ayant des tumeurs sans mutation de l’oncogène KRAS (60 % des patients) répondent aux anti-EGFR. Comme avec le cétuximab, le panitumumab en monothérapie augmente significativement la survie uniquement chez les patients KRAS non muté. Ainsi, l’utilisation des anti-EGFR n’est autorisée que pour les patients ayant des tumeurs sans mutation de KRAS. Pour la première fois dans les CCR, il est possible de sélectionner une population de patients ayant une chance importante de répondre au traitement et, pour certains, environ deux fois plus de chance de bénéficier d’une résection secondaire des métastases. Le coût des thérapies ciblées est important et d’autres facteurs permettant de sélectionner les patients qui sont susceptibles d’en bénéficier le plus doivent être isolés.In metastatic colorectal cancers (CRC), progress of chemotherapies in 40 years greatly increased their median survival from 6 to 8 months to 20 months. The first step of this development has been: the discovery of 5-fluorouracil, its optimisation by folinic acid and continuous perfusions. In the years 1990 to 2000, oxaliplatin and irinotecan opened the era of polychemotherapies. Their use in fisrt line treatment is not mandatory for all patients for whom chemotherapy may only have a palliative role without need for high response rates as for patients with symptomatic metastases or metastases hardly resectable. Targeted therapies have increased the life expectancy of the metastatic CRC and for some of them to facilitate secondary resections. Bevacizumab, an anti-VEGF antibody, in combination with an irinotecan based regimen increased dramatically the life expectancy with an acceptable toxicity, at least in patients of less than 70 years old. Efficacy of bevacizumab has also been demonstrated in combination with oxaliplatin based regimen (XELOX and FOLFOX) in first and second line, and in combination with 5-fluorouracil alone. Presently, bevacizumab is the most used targeted therapies in first line chemotherapy in combination with FOLFIRI, FOLFOX or XELOX. Cetuximab and panitumumab have first demonstrated their efficacy in the population of fully resistant patients to chemotherapies with a progression free survival gain of about 4 months as single treatment (cetuximab and panitumumab) or combined to irinotecan (cetuximab). Two studies have demonstrated that the adjonction of cetuximab in the first line treatment to FOLFIRI or FOLFOX increased the response rates. The presence of epithelial growth factor receptors (EGFR) at the cell'surface in immunohistochemistry is not a prerequisite for responses to cetuximab and panitumumab, and only patients with tumors without mutation of oncogene KRAS (60% of patients) are able to respond to anti-EGFR. This activity for the KRAS non mutated population has also been demonstrated in patients resistant to chemotherapy, compared to best supportive cases with panitumumab and with cetuximab. Thus, utilisation of anti-EGFR is only autorized in non mutated KRAS tumors and for the first time in metastatic CRC, we have the possibility to enrich the population in selecting non mutated KRAS population and to treat only patients having increased chance of response and of secondary resections of initially non resectable metastases. The cost of these targeted therapies is elevated and we need to find factors which will allow a personalized medicine with the dual selection of the good drug for the right patients.