利福平对小鼠肝细胞胆汁酸转运体Bsep和Mrp2表达与定位的影响
Chinese Pharmacological Bulletin（2010）
Abstract
目的利福平（Rifampicin,RIF）具有肝毒性,但其机制尚不清楚。本研究在RIF诱导的肝内胆汁淤积小鼠中,探讨RIF对肝细胞胆汁酸转运体胆汁酸输出泵（bile salt exportpump,Bsep）和多药抵抗相关蛋白-2（multidrug resistance-associated protein-2,Mrp2）表达和定位影响。方法 48只♀ICR小鼠随机分为4组,RIF1wk组:经灌胃给予RIF（200mg.kg-1.d-1）,连续1周,于末次给药后6h取材;RIF6h组:单次灌胃给予RIF（200mg.kg-1）后6h取材;RIF1周对照组（CON1wk）与RIF6h对照组（CON6h）:经灌胃给予等容积生理盐水。所有小鼠均收集血液和肝组织,常规生化检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TB）和结合胆红素（DB）,并检测小鼠血清和肝组织总胆汁酸（TBA）水平。HE染色分析肝组织病理改变。RT-PCR测定肝脏肝细胞胆汁酸转运体Bsep和Mrp2mRNA表达。免疫荧光法分析Bsep和Mrp2在肝细胞的位置。结果给予RIF1周后,小鼠血清TB由（1.25±0.69）μmol.L-1上升至（65.73±12.08）μmol.L-1,上升近70倍,DB由（0.77±0.40）μmol.L-1上升至（53.33±12.43）μmol.L-1,上升约80倍,ALP由（110.2±13.8）U.L-1上升至（279.5±80.4）U.L-1,上升约1.5倍,TBA由（3.15±0.89）μmol.L-1上升至（13.54±6.51）μmol.L-1,上升约5倍并伴有血清ALT和AST轻度升高;肝脏组织TBA由（0.15±0.04）μmol.g-1liver上升至（0.30±0.19）μmol.g-1liver,上升约2倍;肝脏组织HE染色显示肝细胞出现脂肪变性、轻度坏死和炎症。单次给予RIF6h后血清TB、DB、ALP、ALT、AST和TBA明显上升,但未观察到小鼠肝脏组织病理发生改变。免疫荧光分析显示,给予小鼠RIF1wk与单次给予RIF6h后肝细胞中Bsep和Mrp2的定位发生了改变。而无论单次给予RIF还是连续给药1周,肝细胞Bsep和Mrp2mRNA表达水平均未发生变化。结论肝细胞胆汁酸转运体Bsep和Mrp2定位改变可能是RIF诱发肝内胆汁淤积的重要机制。
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Key words
Bile salt export pump,Bile salt transporter,Cholestasis,Hepatic injury,Multidrug resistance-associated protein-2,Rifampicin
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