p53-Bax线粒体凋亡通路DNA甲基化与胆管癌病理生物学的关系

目的 探讨p53-Bax线粒体凋亡通路抑癌基因启动子区的甲基化状态与胆管癌病理生物学行为的关系.方法 采用甲基化PCR检测36例胆管癌患者癌组织和癌旁组织中抑癌基因甲基化诱导静止基因(TMS1/ASC)、死亡相关蛋白激酶(DAPK)和p14启动子区甲基化状态,并对p53基因外显子5～8进行DNA测序,分析以上基因的突变与胆管癌生物学行为的关系.结果 24例(66.7%)胆管癌患者癌组织中至少有1个抑癌基因启动子区存在甲基化,p14、DAPK和TMS1/ASC的甲基化率分别为25%、30.6%和36.1%.5例(13.9%)患者的癌旁组织中存在抑癌基因启动子区甲基化,其中TMS1/ASC启动子区甲基化3例(8.3%),DAPK启动子区甲基化2例(5.6%).DNA测序显示,22例(61.1%)胆管癌患者癌组织中p53基因外显子5～8存在突变.其中14例(38.9%)p53基因外显子突变伴1个以上抑癌基因启动子区甲基化,与胆管癌的病理类型、浸润深度、分化程度显著相关(P＜0.05).抑癌基因非甲基化及p53突变阴性组(4例)术后1、2、3年的生存率分别为70%、43%、28%,抑癌基因甲基化及p53突变阳性组(14例)术后1、2、3年的生存率分别为28%、5%、0%,前者的生存率显著高于后者(χ2=9.060,P=0.03).结论 p53-Bax线粒体凋亡通路中抑癌基因启动子过甲基化是胆管癌组织中常见的分子事件,癌旁组织中TMS1/ASC和DAPK基因甲基化程度虽然较低,但可能对胆管癌有早期诊断意义.p53突变伴抑癌基因甲基化与胆管癌的病理生物学行为有关,趋向于较高的恶性程度和较低的生存率.