伏立诺他对阿尔茨海默病转基因小鼠认知功能及脑内tau蛋白磷酸化的影响

目的 观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)对阿尔茨海默病转基因小鼠认知功能和脑内tau蛋白磷酸化的影响.方法 分别选择12只5XFAD转基因(5XFAD-CC)和野生型(WT)小鼠,采用HDACi伏立诺他(SAHA,每组7只)与溶媒对照(每组5只)处理动物,利用Y-迷宫、Morris水迷宫评估5XFAD-CC小鼠学习和记忆能力,通过蛋白免疫印迹检测α-tubulin乙酰化、tau和糖原合成激酶3β(GSK313)蛋白及其磷酸化水平.结果 SAHA可改善5XFAD-CC小鼠即刻记忆、工作记忆能力,SAHA组进入新奇区域的次数(39.10％ ±2.25％,t=2.688,P=0.031)和停留时间(26.81％ ±0.78％,t=3.271,P=0.017)较溶媒对照组(分别为30.33％±2.32％和19.80％±1.99％)明显增加；同时,SAHA可改善5XFAD-CC小鼠空间参考记忆能力,SAHA组寻找平台的潜伏期较溶媒对照组缩短(F=5.936,P=0.045)及进入原平台所在象限时间增加(31.70％ ±4.21％,t=2.317,P=0.049).SAHA可增加5XFAD-CC和WT小鼠脑内HDAC6底物α-tubulin乙酰化水平(分别增加26.42％和29.64％),降低5XFAD-CC小鼠海马tau-pSer396、tau-pSer404和tau-pThr231磷酸化水平(与溶媒对照组比较,分别减少24.22％、48.98％和26.95％)及GSK3β磷酸化水平(31.29％).结论 SAHA可改善5XFAD小鼠的学习和记忆能力,可能与其降低tau和GSKSB蛋白磷酸化水平有关.