盐酸二甲双胍溶液大鼠经口给药2周毒代动力学

目的研究SD大鼠经口给予盐酸二甲双胍溶液2周多次给药毒性试验的毒代动力学特性。方法本试验设置溶媒对照组(纯化水)、低剂量组(盐酸二甲双胍水溶液200 mg·kg-1)、中剂量组(盐酸二甲双胍水溶液600 mg·kg-1)和高剂量组(盐酸二甲双胍水溶液900 mg·kg-1)。除溶媒对照组首次和末次给药前和给药后2 h采集血样,其余各组分别于首次和末次给药后0.5,1,2,4,10和24 h采集血样。以经验证的LC-MS/MS方法测定血浆中的盐酸二甲双胍浓度。结果溶媒对照组未检出盐酸二甲双胍。盐酸二甲双胍水溶液经口给药后,低、中和高剂量组末次给药的Cmax分别为13 498±2742,24 772±2796和(25 797±4006)ng.ml-1,首次给药的Cmax分别为14 081±3146,23 330±5131和22 678±5826ng.ml-1,三个剂量组末次与首次给药的Cmax比较均未见显著增高(P>0.05);低、中和高剂量组末次给药的AUC0-24分别为72 999±7410,193 568±21 206和(227 598±47 394)ng.L-1.h,首次给药的AUC0-24分别为56 866±7669,139 016±16 086和(171 360±15 381)ng.L-1.h,三个剂量组末次给药后AUC0-24较首次给药后均有显著性增加(低、中剂量组P<0.005;高剂量组P<0.05)。首次和末次给药后,对经剂量校正过的峰浓度和曲线下面积进行比较,结果显示不存在性别差异。首次和末次给药后,低、中和高剂量组暴露量(Cmax和AUC0-24)随剂量增加均不存在比例化剂量反应关系,且幂值均小于0.852。结论结果提示经口多次给药后二甲双胍可能有一定程度的蓄积作用。毒代动力学参数不存在性别差异。药物在体内不成线性动力学,且可能有饱和吸收机制。