遥测实验在心脏安全评价中的应用与探讨

植入式遥测技术是ICH推荐的的心血管系统安全评价的首选方法,与麻醉动物相比具有监测时间长,无麻醉及束缚影响等优势。遥测技术正在国内普及。如何更好地利用和开发遥测实验在心脏安全评价中的作用,提升其对药物致心律失常的预测是摆在药物安全评价工作者面前的迫切问题。在对药物的心脏安全评价中,药物致尖端扭转性室性心律失常(TdP)风险是新药开发者最为关心的问题,也是遥测实验的重点。目前对TdP的预测以QT/QTc延长作为最终指标。但QT间期的特点在于会随心率变化。对QT校正存在不同技术手段,已证明针对个体动物采用不同的校正系数校正是最为有效的方法,但此技术也存在费时费力的弊端。目前通用的为QTcf和QTcb,但在食蟹猴,比格犬的实验中两公式各有优势,用错误的公式对动物校正可能带来较大的实验误差,通过对本实验室不同动物的校正方法比较,对食蟹猴,比格犬分别采用不同的校正公式,获得更优的实验结果。TdP会伴随QTc延长,但QTc延长未必一定产生TdP,典型的例子如维拉帕米。QTc一旦延长即废止新药开发,显然会误伤潜在的好药。研究者已提出,QTc的延长不是预测TdP的唯一指标,心脏复极跨室壁离散度及随时间变化的离散度,也是重要的预测TdP的重要指标。离体心脏楔形标本是研究心脏复极跨壁离散度的金标准。但因其技术难度,目前使用尚不广泛。在遥测实验中,T波峰末间期(Tpe)是很好的度量心脏复极跨壁离散度的指标。司帕沙星给予食蟹猴后测得伴随QTc延长,Tpe也出现明显延长并呈剂量关系。Tpe间期可能成为新药评价中一个重要的评价指标。在对心率变异的评价中,司帕沙星给予食蟹猴后,分别做了QTc,Tpe,RR的poincare plot检测。结果显示,随着司帕沙星延长QTc间期,其QTc,Tpe,RR的变异率均明显增加。各指标的变异率也应成为新药评价中的重要参考指标。从目前的结果来看,Tpe,个别指标变异率等均可为药物的致心律失常作用提供重要的参考价值。QT校正方法的恰当使用可减少实验误差,避免对药物作用的错误评估。