Productos de glicación avanzada: nuevo marcador de disfunción renal en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica

Resultados El 40,2% de los pacientes presentaron una TFG < 60 ml/min/1,73 m 2 y el 11,7% enfermedad renal oculta. Los AGE presentaron una clara correlación positiva con la creatinina (r = 0,685, p < 0,001) y la cistatina C (r = 0,682, p < 0,001) y negativa con la TFG (r = −0,720, p < 0,001). La media de AGE fluorescentes en pacientes con IR fue mayor que en aquellos sin IR (media [DE] de 83,4 [3,3] URF frente a 56,8 [2,1] URF, p < 0,001). En cuanto a su valor para el diagnóstico de enfermedad renal oculta, los AGE fluorescentes presentaron un área bajo la curva ROC superior a la de otros parámetros de IR, como la cistatina C. El análisis multivariado demostró que los AGE fluorescentes son un marcador independiente de IR (odds ratio [OR] 1,06; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,024-1,097; p = 0,001). Conclusiones Los AGE actúan como un marcador de IR en pacientes con IC crónica, tanto diabéticos como no diabéticos, siendo superiores a la cistatina C en la detección de enfermedad renal oculta. Abstract Background and objectives Advanced glycation end-products (AGE) are implicated in the physiopathology and prognosis of heart failure (HF) and they accumulate in situations such as kidney failure (KF). Our objective was to analyze the relation between AGE and KF in patients with chronic HF. Materials and methods 102 consecutive patients of our medical center were included. Clinical and analytical data were obtained, with measurement of glycated haemoglobin, brain natriuretic peptide, cystatin C and fluorescent AGE. Glomerular filtration rate (GFR) was estimated for each patient. Results 40.2% of patients presented GFR < 60 mL/min/1.73m 2 and 11.7% had hidden kidney disease (HKD). AGE correlated positively with creatinine (r = 0.685, p < 0.001) and cystatin C (r = 0.682, p < 0.001) and negatively with GFR (r = −0.720, p < 0.001). Medium value of fluorescent AGE in patients with KF was higher than those without KF (83.4 [3.3] URF vs 56.8 [2.1] URF, p < 0.001). With regard to the diagnostic value for HKD, fluorescent AGE presented an area under the ROC curve higher than other parameters for KD such as cystatin C. In the multivariate analysis, fluorescent AGE were an independent biomarker of KD (OR 1.060; 95% CI 1.024-1.097; p = 0.001). Conclusions AGE act as a biomarker of KD in patients with chronic HF, both diabetics and non diabetics, being better than cystatin C in the detection of HKD. Palabras clave Productos finales de glicación avanzada Insuficiencia cardíaca crónica Insuficiencia renal Enfermedad renal oculta Keywords Advanced glycation end-products Chronic heart failure Kidney failure Hidden kidney disease Introducción La insuficiencia cardíaca (IC) es una de las pocas patologías cardiovasculares cuya incidencia aumenta de forma continua en los países occidentales debido al envejecimiento de la población, a una mayor supervivencia y a una mayor eficacia de la prevención primaria y secundaria 1 . Asimismo, en nuestro medio es la primera causa de hospitalización en pacientes mayores de 65 años 2 . Aunque cada vez se conoce más acerca de sus bases fisiopatológicas y de su abordaje terapéutico, sigue presentando altas tasas de morbimortalidad 3 . Por todo ello, constituye uno de los principales problemas de salud pública en los países occidentales. La disfunción renal se asocia a la IC en un alto porcentaje 4 . Hasta en un 39% de los pacientes con IC existe algún grado de deterioro de la función renal 5 . Su prevalencia aumenta con la gravedad de la IC, la existencia de diabetes mellitus o hipertensión arterial sistémica. Además, se ha descrito como un potente factor de riesgo de mortalidad y complicaciones cardiovasculares en pacientes con IC 6 , estableciéndose una relación directa entre el deterioro de la función renal y el peor pronóstico de pacientes con IC 7 . Los productos de glicación avanzada ( advanced glycation end-products , AGE) son proteínas modificadas que aparecen a nivel tisular y plasmático como consecuencia de la reacción de los monosacáridos presentes en la sangre con los aminoácidos básicos de las proteínas 8 . Los AGE se forman en situaciones de hiperglucemia mantenida y/o alto estrés oxidativo 9 , eliminándose en parte por vía renal 10 . Así pues, los valores séricos de AGE aumentan con la edad, la diabetes, la insuficiencia renal, la IC o el tabaco, entre otros muchos procesos 11 , y dichos productos pueden acumularse en la piel, vasos sanguíneos, sistema nervioso, corazón y riñón 12 . Los AGE se han implicado en la fisiopatología de la IC 13 , tanto de forma directa como indirecta, estando además demostrado que los valores elevados de los mismos se asocian con un peor pronóstico de la IC 14,15 . Por otra parte, también se ha descrito la correlación de los AGE con la insuficiencia renal tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos 16,17 , pero se desconoce si ésta se mantiene en pacientes con IC. Los objetivos del presente estudio fueron: 1) analizar en pacientes con IC crónica estable la asociación de los AGE con la función renal medida a través de la tasa de filtración glomerular estimada (TFG), y 2) determinar la relación de los valores plasmáticos de los AGE con otros parámetros establecidos de función renal, valorando la capacidad que tienen dichos productos para identificar enfermedad renal oculta, en este grupo de pacientes. Material y método Pacientes Se incluyeron consecutivamente 102 pacientes ambulatorios con IC que fueron seguidos en una consulta especializada del Servicio de Cardiología de un hospital terciario entre el último trimestre de 2008 y el segundo de 2009. Los pacientes prestaron su consentimiento informado de acuerdo con los protocolos del estudio supervisados por la Comisión de Investigación del Hospital Clínico de Santiago de Compostela, aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia y conforme a la Declaración de Helsinki. El diagnóstico de IC se estableció en base a los criterios propuestos por la Sociedad Europea de Cardiología 18 (combinación de síntomas y signos típicos y evidencia objetiva de una anomalía estructural o funcional del corazón en reposo). Se registró una serie de características demográfico-antropométricas y clínicas. Además, para la inclusión en el presente estudio era necesario un control analítico de sangre en ayunas, con hemograma, bioquímica básica y parámetros especiales como la hemoglobina glicada, el péptido natriurético cerebral (BNP) o la cistatina C. Junto con la analítica también se realizó un electrocardiograma y un ecocardiograma. Se excluyeron aquellos pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, tumorales o con síndrome coronario agudo en los tres últimos meses. Definiciones Se consideró como hipertensos a aquellos pacientes con cifras de presión arterial sistólica mayor o igual a 140 mmHg y/o diastólica mayor o igual a 90 o aquellos a tratamiento con fármacos antihipertensivos. En la misma línea se consideraron dislipémicos aquellos pacientes con cifras de colesterol total mayor o igual a 200 mg/dL y/o triglicéridos mayor o igual a 150 mg/dL y/o colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) mayor de 130 mg/dL y/o colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (colesterol HDL) menor de 40 mg/dL. El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 se realizó en base a los criterios de la American Diabetes Association (ADA) del año 2010 19 . La clase funcional en la que se encontraban los pacientes se describió utilizando la clasificación de la New York Heart Association . Por otra parte, se consideró como depresión de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo cuando ésta era menor del 50%. La función renal se ha representado a través de la TFG obtenida con la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4) 20 (186 x creatinina sérica −1,154 x edad −0,203 x 1,210 [si raza negra] x 0,742 [si mujer]). En base a ella se consideraron cuatro grupos en función de los valores de la TFG 21 : > 90, 60-90, 30-60 y < 30 mL/min/1,73 m 2 . El valor normal de función renal se consideró a partir de TFG ≥ 60 mL/min/1,73 m 2 22 . Se definió disfunción renal cuando el paciente presentaba una creatinina ≥ 1,3 mg/dL y/o TFG < 60 mL/min/1,73 m 2 . El diagnóstico de enfermedad renal oculta 23 se realizó en aquellos pacientes con valores de creatinina < 1,3 mg/dL en varones y < 1,2 mg/dL en mujeres que presentaban una TFG <60 mL/min/1,73 m 2 . Mediciones Las mediciones de los parámetros bioquímicos se realizaron con el analizador multicanal Cobas Integra 700 (Roche Diagnostics, Indianápolis, EE.UU.). Para la medición de la urea se utilizó el método enzimático de ureasa/GLDH y para la creatinina la reacción de Jaffe con el kit de Bayer. La medida de cistatina C se realizó mediante nefelómetro, con el kit de Dade Behring N Latex Cystatin C. Para la medición de los AGE se recogió una muestra de sangre en un tubo con EDTA. Teniendo en cuenta la propiedad fluorescente de una determinada parte de los AGE 24 , se estimaron los valores de AGE fluorescentes por el método de Munch et al 25 . Este método no permite la medida de un único AGE de manera específica, pero sirve para detectar una amplia variedad de formas diferentes de AGE, mayoritariamente procedentes de la formación de puentes entre lisinas, lo que permite valorar de una forma global la actividad de glicación avanzada en la circulación. El plasma se obtuvo por centrifugación de la muestra sanguínea. Alícuotas de este plasma de 80 μL se colocaron en placas multipocillo oscuras y la fluorescencia (excitación 360/40: emisión 460/40) se midió por duplicado en un lector multi-modo (Synergy 2, Biotek) y se expresó como unidades relativas de fluorescencia (URF). Este método, al tratarse de una medida directa en la muestra, no emplea reactivos y, por lo tanto, disponiendo del lector de fluorescencia, las mediciones tienen un coste nulo. Análisis estadístico Las variables continuas se expresan como media y desviación estándar (DE). Las variables no paramétricas se expresan como mediana (rango intercuartílico). Las variables categóricas se describen a través de frecuencia absoluta y relativa. La comparación de variables continuas entre grupos de pacientes con y sin insuficiencia renal y/o enfermedad renal oculta se realizó mediante el test t-Student para variables independientes o el test no paramétrico de Mann-Whitney, según correspondiese. Para variables categóricas se empleó el test de la ji al cuadrado de Pearson. Para comparaciones de variables continuas entre más de dos grupos se empleó un análisis ANOVA. Para estudiar la correlación entre variables cuantitativas se utilizó el test de Pearson. Para calcular la sensibilidad y especificidad de AGE para predecir insuficiencia renal y/o enfermedad renal oculta se utilizaron las curvas receiver operator characteristic (ROC). Para analizar la correlación entre los diferentes parámetros de la función renal se llevaron a cabo regresiones logísticas univariadas, tomando como respuesta los valores de AGE y como variables explicativas los marcadores establecidos de disfunción renal. La determinación de los predictores independientes de la TFG se realizó mediante una regresión logística binominal ajustada por todas aquellas variables significativas en el análisis univariado conjuntamente con otras, consideradas determinantes de la función renal según la evidencia científica previa. La bondad de ajuste del modelo de regresión logística fue evaluada mediante el test de Hosmer and Lemeshow, analizándose la discriminación del modelo mediante curva ROC. Se consideraron significativos valores de p < 0,05. El tratamiento estadístico de los datos se efectuó con el paquete SPSS versión 15.0 (SPSS, Chicago, EE.UU.). Resultados Características basales En nuestro estudio se incluyeron un total de 102 pacientes, 68 varones (66,7%), con una edad media de 69,7 (1,1) años, siendo el 36% diabéticos. El resto de características demográficas, junto con el porcentaje de factores de riesgo cardiovascular, clase funcional, etiología, ritmo cardíaco, parámetros analíticos, electrocardiográficos y ecocardiográficos, así como el tratamiento, quedan reflejados en la tabla 1 . Cabe destacar que el 40,2% de los pacientes presentaban una TFG < 60 mL/min/1,73 m 2 , de los cuales el 26,8% presentaban valores normales de creatinina (< 1,3 mg/dL en varones y < 1,2 mg/dL en mujeres), siendo el porcentaje de enfermedad renal oculta en el total de la población del estudio del 11,7%. Así mismo, un 55,5% de los pacientes presentaban valores alterados de cistatina C, considerando el punto de corte en 0,95 mg/L 26 . Tal y como se puede ver en la tabla 1 , los pacientes con TFG < 60 mL/min/1,73 m 2 presentaban mayor edad, eran mayoritariamente mujeres, menor fracción de eyección del ventrículo izquierdo, mayor prevalencia de anemia, así como mayor porcentaje de tratamiento con diuréticos, digoxina e insulina y menor con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/antagonistas del receptor de angiotensina II (IECA/ARA II), todo ello estadísticamente significativo con respecto a la población con TFG > 60 mL/min/1,73 m 2 . La prevalencia de diabetes mellitus , hipertensión arterial e hiperlipidemia fue mayor en el grupo de individuos con TFG disminuida, aunque sin que esas diferencias alcanzaran significación estadística, de forma similar a los valores de NT-pro-BNP, que fueron menores en el grupo con función renal preservada. El resto de características basales, clínicas y terapéuticas en función de la TFG quedan reflejadas en la tabla 1 . Asociación entre AGE fluorescente y parámetros de función renal Los AGE fluorescentes presentaron una correlación positiva con los valores de creatinina (r = 0,685, p < 0,001) y de cistatina C (r = 0,682, p < 0,001) y negativa con la TFG (r = −0,720, p < 0,001), como se refleja en la figura 1 . Además, se observó que la media de AGE fluorescentes en los pacientes con TFG < 60 mL/min/1,73 m 2 fue mayor que en aquellos sin disfunción renal, siendo estadísticamente significativa la diferencia (media de 83,4 [3,3] URF frente a 56,8 [2,1] URF, p < 0,001). Asimismo, estratificando a los pacientes en cuatro grupos en función de la TFG, dependiendo de si ésta es > 90 mL/min/1,73 m 2 , entre 60 y 90 mL/min/1,73 m 2 , entre 30 y 60 mL/min/1,73 m 2 , o < 30 mL/min/1,73 m 2 , observamos diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001) en los valores de AGE fluorescente entre los diferentes grupos ( fig. 2 ). En cuanto a su valor para el diagnóstico de disfunción renal, tal y como se puede observar en la figura 3 , los AGE fluorescentes presentaron un área bajo la curva ROC similar a la de la cistatina C. En base al análisis de la curva ROC, el punto de corte de AGE fluorescentes para la determinación de la existencia de TFG < 60 mL/min/1,73 m 2 es de 67,0 URF. Con ese valor se obtuvo una sensibilidad del 82,1% y una especificidad del 82,7%. Comparando con el punto de corte definido para cistatina C (0,95 mg/L), se vio que este valor presentó mayor sensibilidad (92,9%), con una menor especificidad (69,2%), lo contrario que ocurrió con la creatinina (con el punto de corte de 1,3 mg/dL, la sensibilidad fue del 75,0% con una especificidad del 98,1%). Así, valorando uno a uno los distintos marcadores de disfunción renal analizados, en base a las curvas ROC para TFG < 60 mL/min/1,73 m 2 , se determinó que el área bajo la curva (AUC) para los AGE fluorescentes fue de 0,846 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,761-0,932), para cistatina C de 0,852 (IC 95% 0,759-0,945) y para creatinina 0,908 (IC 95% 0,838-0,978). La combinación de dichos marcadores presentó un AUC de 0,947 (IC 95% 0,902-0,992). Aplicando el punto de corte para los AGE anteriomente citado, se observa que aquellos pacientes con valores plasmáticos > 67,0 URF, que representan el 40,2% de la población global del estudio, presentaban una mayor edad, mayor prevalencia de enfermedad renal oculta, mayores valores de creatinina, cistatina C y menor TFG ( tabla 2 ). Considerando los pacientes con cifras de creatinina < 1,3 mg/dL en varones y < 1,2 mg/dL en mujeres, a la hora de determinar la existencia de enfermedad renal oculta se comprobó que los AGE fluorescentes presentaron en la curva ROC correspondiente un AUC de 0,759 (IC 95% 0,604-0,913) frente a 0,700 (IC 95% 0,542-0,858) de la cistatina C y a 0,869 (IC 95% 0,768-0,970) de la combinación de ambos ( fig. 4 ). Tal y como se ve en la figura 5 , la media de AGE fluorescentes es significativamente mayor en el grupo de pacientes con enfermedad renal oculta (media de 71,2 [12,7] URF frente a 56,5 [17,0] URF, p = 0,006). Por otra parte, en el estudio multivariado ( tabla 3 ), teniendo en cuenta las variables que habían resultado significativas con la insuficiencia renal en el estudio univariado, así como otras de relevancia clínica en relación con la función renal, se demostró que los AGE fluorescentes son un marcador de disfunción renal independiente de la edad, del sexo, de la hemoglobina, de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, de la presencia de hipertensión arterial o diabetes mellitus . La capacidad predictiva del modelo fue estimada mediante el cálculo del estadístico C, obteniéndose un valor de 0,881. Discusión Los resultados de este estudio indican por primera vez, hasta donde alcanza nuestro conocimiento, que en pacientes con IC crónica estable los valores plasmáticos de los AGE fluorescentes se asocian de forma inversa con la función renal, siendo un marcador altamente sensible y específico de la existencia tanto de insuficiencia renal manifiesta como de enfermedad renal oculta. En la población de estudio se observa que los valores de AGE eran mayores en aquellos pacientes con menor TFG, independientemente de la edad, el sexo, diabetes mellitus , otros factores de riesgo cardiovascular y diversos marcadores clínicos de IC. Además, se ha demostrado que los AGE fluorescentes presentan una combinación de sensibilidad/especificidad para detectar la alteración de la función renal similar a la creatinina y la cistatina C. Por otra parte, en comparación con la cistatina C, este nuevo marcador parece presentar una mayor capacidad de predicción de la enfermedad renal oculta, no detectable mediante medición de los valores de creatinina. Aunque anteriormente ya se había hecho referencia a la posible influencia que podría tener la insuficiencia renal en el deterioro pronóstico en la IC asociado a valores elevados de los AGE en plasma 27 , nuestro trabajo analiza por primera vez la relación existente entre los AGE con la función renal en pacientes con IC crónica estable. Cabe destacar la relevancia clínica de los resultados. Por una parte, es de especial importancia disponer de un marcador accesible en la práctica clínica diaria como son los AGE fluorescentes, por su bajo coste y la capacidad para detectar precozmente alteraciones de la función renal en pacientes con IC, con las implicaciones que ello tiene en las decisiones terapéuticas (posibilidad/limitación de uso de determinados fármacos y/o realización de pruebas diagnóstico-terapéuticas) y de estratificación del riesgo global. El método de Munch et al 25 , empleado en este estudio, no es el único disponible para la medida de AGE. Otros métodos ampliamente utilizados se fundamentan en la detección mediante anticuerpos específicos contra modificaciones por glicación avanzada en las proteínas, tales como la medida de carboxi-metil-lisina o pentosidina. La medida de los AGE fluorescentes no es específica de un AGE en concreto, sino que abarca una serie de modificaciones diferentes que tienen la misma propiedad fluorescente. Sin embargo, el hecho de cuantificar en la misma medida varios tipos de AGE simplifica el análisis y permite obtener una visión general del contenido en AGE del plasma. Además, el método de Munch et al, al tratarse de una medida directa, no emplea reactivos y por ello es más sencillo y económico que la medición de los valores de creatinina o cistatina C (ver sección de Material y método). Por otro lado, los AGE medidos en el plasma proceden de proteínas diferentes a los acumulados en tejidos más accesibles como la piel, donde también se pueden medir AGE fluorescentes. Por tanto, nos aportan información sobre AGE que pueden tener relevancia a nivel sistémico, no solo local. Por otro lado, valores más elevados de AGE se asocian de forma independiente con una peor función renal en pacientes con IC, lo que probablemente podría contribuir al peor pronóstico de la IC descrito en estudios previos en pacientes con valores elevados de los AGE en plasma 15 . Los valores de AGE se incrementan en diversos estados fisiológicos y patológicos 11 . En este trabajo se estudiaron pacientes con IC crónica estable, en los que los valores de AGE se encuentran elevados respecto a la población sana 28 . La formación de los AGE en este síndrome es multifactorial, pues situaciones de hiperglucemia mantenida, estrés oxidativo o alteraciones de su eliminación pueden traducirse en un incremento de sus valores plasmáticos y tisulares. En pacientes con TFG disminuida, la elevación de los valores plasmáticos de AGE parece ser secundaria principalmente a una menor excreción renal 10,29 . Además, en este estudio, la mayor prevalencia de edad avanzada y diabetes mellitus en pacientes con disfunción renal podría contribuir a que los valores de AGE sean más elevados en este grupo, a pesar de que en el análisis estadístico multivariado se mantiene significativa la relación AGE-TFG independientemente de dichos factores. A su vez, en pacientes con valores de AGE elevados, la edad media de los pacientes es superior y existe una mayor prevalencia de hipertensión arterial sistémica, lo cual podría explicar el mayor riesgo de insuficiencia renal por mecanismos vasculares 17 secundarios a aterosclerosis o nefroangioesclerosis 30,31 . Por tanto, los AGE podrían ser considerados como un eslabón más en el círculo vicioso del proceso patogenético del síndrome cardiorrenal, actuando no solo como marcador, sino también como factor de riesgo para la disfunción renal en pacientes con IC asociada principalmente a disfunción endotelial secundaria al estrés oxidativo que inducen 13,29 . En este estudio comparamos AGE con otros parámetros ya establecidos de disfunción renal en pacientes con IC. Así, se observó una correlación lineal entre los valores plasmáticos de los AGE, la creatinina y la cistatina C. En la población de estudio, la potencia que presentan los AGE a la hora de detectar insuficiencia renal es similar a la de dichos parámetros de forma aislada en el total de la muestra; sin embargo, la combinación de AGE con creatinina y cistatina C supone una mayor, aunque no estadísticamente significativa, área bajo la curva ROC, lo que se traduce en un aumento de sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de insuficiencia renal. Por otra parte, en el grupo de pacientes en los que la TFG se encuentra disminuida y la creatinina es normal, se comprobó que los AGE constituyen un buen marcador de la existencia de disfunción renal. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que los AGE son un buen marcador de la existencia de enfermedad renal oculta en pacientes con IC. Por último, otro factor a tener en cuenta a la hora de manejar el síndrome cardiorrenal es el uso de antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona en el manejo terapéutico de estos pacientes. Los resultados de nuestro estudio asociaron valores más altos de AGE y peor función renal en el grupo con una menor tasa de prescripción de IECA/ARA II. Se ha descrito que el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede interferir en la acción de los AGE modulando la expresión de sus receptores y su función 32,33 , lo cual parece proporcionar otro elemento de juicio para la utilización razonable (siguiendo las recomendaciones de las guías con las precauciones individuales apropiadas) de este grupo farmacológico en el manejo terapéutico de pacientes con IC e insuficiencia renal asociadas. En base a nuestros resultados creemos que los AGE fluorescentes juegan un papel importante en la estratificación de los pacientes con IC crónica estable, permitiéndonos identificar en dicha población a pacientes con insuficiencia renal manifiesta o enfermedad renal oculta, en los cuales habría que insistir en el óptimo control de los factores de riesgo cardiovascular. En este trabajo se miden los AGE fluorescentes, que obviamente no son la totalidad de los AGE presentes en el plasma. Por tanto, nuestros resultados deben interpretarse considerando dicha limitación. Al tratarse de AGE plasmáticos no tienen por qué tener el mismo significado que la acumulación de AGE medida en otros estudios en tejidos como la piel, donde predominan otras proteínas. Cualquier comparación con esos estudios debe tener en cuenta esta diferencia. Por otra parte, la población del estudio incluyó únicamente a pacientes con IC crónica seguidos en la consulta externa de IC. Es decir, pacientes estables desde el punto de vista clínico, lo que limita la extrapolación de estos resultados a la totalidad de pacientes con IC. Aunque nuestros resultados sugieren que los AGE podrían actuar además como factor de riesgo, dicha asociación causal no se puede establecer por el diseño transversal del presente estudio. En conclusión, los AGE fluorescentes actúan como un marcador de disfunción renal en pacientes con IC crónica estable, tanto diabéticos como no diabéticos. Además, presentan una gran capacidad de predicción de enfermedad renal oculta en estos pacientes, siendo similares a la cistatina C en la detección de dicha patología, aunque con un menor coste. Sin duda, son necesarios más estudios que permitan determinar si los AGE juegan un papel causal en la patogenia de la IC y las enfermedades cardiovasculares en general y la trascendencia clínica que puede llegar a tener la modulación terapéutica de estos productos. Financiación El programa Isidro Parga Pondal de la Xunta de Galicia subvencionó el contrato de Ezequiel Álvarez. Los pacientes incluidos en este estudio pertenecen a la Red de Investigación Clínica y Básica en Insuficiencia Cardiaca (REDINSCOR). Redes temáticas de investigación cooperativa del Instituto de Salud Carlos III. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1 A. Mosterd A.W. Hoes Clinical epidemiology of heart failure Heart. 93 2007 1137 1146 2 F. Otero-Raviña L. Grigorian-Shamagian L. Fransi-Galiana C. Názara-Otero J.M. Fernández-Villaverde A. del Alamo-Alonso Galician study of heart failure in primary care (GALICAP Study) Rev Esp Cardiol. 60 2007 373 383 3 K. MacIntyre S. Capewell S. Stewart J.W. Chalmers J. Boyd A. Finlayson Evidence of improving prognosis in heart failure: trends in case fatality in 66 547 patients hospitalized between 1986 and 1995 Circulation. 102 2000 1126 1131 4 C. Ronco M. Haapio A.A. House N. Anavekar R. Bellomo Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol. 52 2008 1527 1539 5 M.H. Shishehbor L.P. Oliveira M.S. Lauer D.L. Sprecher K. Wolski Emerging cardiovascular risk factors that account for a significant portion of attributable mortality risk in chronic kidney disease Am J Cardiol. 101 2008 1741 1746 6 L. 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