TM208与5-氟尿嘧啶联合应用对小鼠肝癌H22移植瘤的抗肿瘤作用及其机制研究

4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-(3-氰基-3,3-苯基)丙酯盐酸盐(TM208)是一种新合成的氨基二硫代甲酸酯类化合物,具有良好的体内抗肿瘤作用,且毒性较低.探讨TM208与临床已知抗癌药联用能否提高疗效并降低毒性,可为TM208的临床试验提供依据.本实验通过小鼠肝癌H22移植瘤模型考察了TM208与顺铂(DDP)、环磷酰胺(CTX)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)分别联合用药的体内抗肿瘤作用及毒性.体内实验结果证实,5-Fu(5 mg/kg/2d)与TM208 (100 mg/kg/d)联用后可显著增强对H22肿瘤的抑制作用(P＜0.01),且几乎不增加毒性；而DDP和CTX则不能.进一步研究表明,TM208与5-Fu联用可通过下调cyclin BI,cdc2,cdk7和上调p21,p53的表达引起H22实体瘤细胞发生G2/M周期阻滞.同时此联合用药方案也可下调cyclin D1,cyclin E的表达,对cdk4,cdk2的表达则没有影响.Cdc2 mRNA的表达与其蛋白表达趋势一致,而cyclin B1mRNA表达在各组间没有差异.总之,TM208与5-Fu联用可提高抗肿瘤疗效,毒性不变,其抗肿瘤作用与细胞周期阻滞及其相关蛋白的表达变化有关.