Facteurs prédictifs de succès de l’induction d’ovulation par FSH recombinante : résultats de l’étude Indigo

Patientes et méthodes Lors de la prescription d’une stimulation suivie de rapports programmés (RP) ou d’une insémination artificielle (IAC) avec un sperme du conjoint normal, 370 gynécologues ont envoyé successivement de janvier à novembre 2005, pour un maximum de six patientes (1398 patientes au total), une fiche concernant le bilan réalisé avant stimulation ( n = 1340), puis une fiche de monitorage du cycle stimulé ( n = 1227) et en cas de grossesse, une fiche de suivi ( n = 254) à 12 semaines d’aménorrhée. La patiente devait compléter un autoquestionnaire sur l’utilisation du stylo ( n = 1044). Résultats Soixante-dix pour cent des gynécologues participants exerçaient exclusivement en libéral. L’âge moyen des patientes était de 31,9 ± 4,8 ans. Concernant le bilan réalisé avant stimulation, 9 % des patientes n’ont pas eu d’exploration tubaire. Bien que ce fût une première stimulation dans 52 % des cas, 91 % des patientes ont trouvé le stylo facile d’utilisation. La durée moyenne d’administration de la r-hFSH était de 8,8 ± 3,7 jours et la dose quotidienne moyenne de 75,4 ± 29,4 UI. Un monitorage échographique et hormonal a été réalisé pour 88 % des patientes. Le taux d’annulation des cycles était de 11 %. Le déclenchement a été effectué au 13 e ± trois jours du cycle. Une IAC a été programmée chez 60 % des patientes et un RP chez 40 %. Les taux de grossesse débutante, évolutive et multiple étaient, respectivement, de 22,7, 18 et 16 % (grossesse gémellaire 14 % ; grossesse triple ou plus 2 %). Trois facteurs pronostiques sont indépendamment associés à l’obtention d’une grossesse évolutive : l’âge < 35 ans, les antécédents de grossesse initiée par traitement et l’existence de troubles de l’ovulation. Discussion et conclusion Cet observatoire de la stimulation ovarienne hors FIV a permis de décrire les pratiques de gynécologues : bilan réalisé avant stimulation, doses de FSH utilisées, monitorage hormonoéchographique et a mis en évidence trois facteurs prédictifs de succès : l’âge, les antécédents de grossesse obtenue par traitement et les troubles de l’ovulation. Abstract Introduction Although ovulation induction is commonly used to treat infertility, few data are available concerning this treatment. Therefore, the aim of this prospective observational study was to describe medical practices and to identify predictive outcome factors of ovarian stimulation by recombinant FSH (r-hFSH), administrated with a self-injector pen. Patients and methods At the time of the prescription of ovarian stimulation followed by sexual intercourse (SI) or artificial insemination (HAI) with a normal husband sperm, 370 gynaecologists consecutively sent from January to November 2005, for a maximum of six patients (1398 patients in total), a form dealing with the assessment of infertility factors prior to stimulation ( n = 1340), then a monitoring form of the treated cycle ( n = 1227) and when a pregnancy was obtained, a follow-up form at 12 weeks of amenorrhea ( n = 254). Each patient had to complete an autoquestionnaire about the use of the pen ( n = 1044). Results Seventy percent of the contributing gynaecologists had only a private practice. The mean age of patients was 31.9 ± 4.8 years. Dealing with infertility exploration prior to stimulation, 9% did not have tubal assessment. Although it was the first stimulation attempt for 52% of cases, 91% of patients found the pen easy to manipulate. The mean duration of r-hFSH administration was 8.8 ± 3.7 days and the mean daily dose was 75.4 ± 29.4 IU. Ultrasound and hormonal monitoring was performed for 88% of patients. The cycle cancellation rate was 11%. The hCG administration was performed on cycle day 13 ± 3. An HAI was programmed in 60% of patients and SI in 40%. The pregnancy rates for positive βhCG, ongoing and multiple pregnancies were, respectively, 22.7, 18 and 16% (twins 14%; 2% of triplets or more 2%). Three prognosis factors were independently related to ongoing pregnancy rate: age < 35 years, previous pregnancy obtained by treatment and presence of ovulatory disorders. Discussion and conclusion This observatory of ovarian stimulation out of FIV allowed to describe medical practices of gynaecologists: infertility assessment prior to ovarian stimulation, used FSH doses, ultrasound and hormonal monitoring, and it outlined three predictive factors of outcome: age, previous pregnancy obtained by treatment and presence of ovulatory disorders. Mots clés Troubles de l’ovulation Infertilité inexpliquée Induction d’ovulation R-hFSH Auto-injection Monitorage Keywords Ovulatory disorders Unexplained infertility Ovulation induction R-hFSH Auto-injection Monitoring 1 Introduction L’induction d’ovulation par gonadotrophines ou stimulation ovarienne simple, c’est-à-dire non suivie d’un acte de fécondation in vitro (FIV), est une thérapeutique fréquemment proposée aux quelques 15 % de couples français consultant pour infertilité. En effet, elle peut être mise en œuvre soit pour corriger un trouble de l’ovulation, le plus souvent en seconde intention après échec d’un traitement par citrate de clomifène, soit pour améliorer la fertilité de femmes présentant spontanément des cycles ovulatoires dont l’infertilité est liée à une cause masculine ou semble inexpliquée. Dans ce deuxième cas de figure, la stimulation ovarienne est en général associée à une insémination intra-utérine (IIU) dont l’efficacité thérapeutique est d’autant plus marquée que le facteur masculin est prédominant [1] . À l’inverse, lorsque le sperme est normal, la stimulation est réalisée sans insémination associée pour la plupart des patientes anovulatoires, et pour une partie des femmes normo-ovulatoires simplement pour pallier d’autres facteurs d’hypofertilité comme le vieillissement ovarien, une pathologie tubaire relative ou une endométriose minime ou modérée. Quelle que soit l’indication de la stimulation, la connaissance des pratiques médicales reste limitée et d’après l’étude Calypso [2] , ces pratiques sont assez hétérogènes et liées essentiellement au profil professionnel des médecins prescripteurs alors que la cause d’infertilité semble peu intervenir sur la conduite de la stimulation (fréquence du monitorage, objectif de la stimulation en nombres de follicules et critères d’annulation du cycle). En ce qui concerne les résultats, là aussi les connaissances sont bien parcellaires car la stimulation ovarienne simple ne fait pas l’objet d’un recueil des données si elle n’est pas suivie d’une Assistance médicale à la procréation (AMP). Pourtant le nombre de cycles de stimulation réalisée hors AMP, bien que non connu précisément, peut être estimé à partir du chiffre des ventes annuelles de gonadotrophines entre 50 000 et 100 000 cycles, soit au moins autant que le nombre de cycles d’IIU. Seuls sont connus en France les résultats des quelque 55 000 cycles annuels d’IIU avec des taux de grossesse de l’ordre de 11 % par cycle avec 11 % de grossesses gémellaires et 1 % de réductions embryonnaires [3] . Cependant, ces chiffres recouvrent des situations tout à fait différentes en fonction de l’intensité de la stimulation ovarienne et de l’indication de l’insémination. Or ces données ne sont pas colligées dans les rapports annuels alors que ce sont des facteurs déterminants des taux de succès, en particulier, l’absence d’anomalie du sperme qui est associée à des résultats généralement supérieurs. En effet, dans les inséminations avec sperme de donneur, les taux de grossesse sont de 18 % par cycle avec 15 % de grossesses gémellaires [3] . Ces résultats se rapprochent de ceux rapportés dans les grandes séries d’induction d’ovulation pour les anovulations du groupe 2 de la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) où les taux de grossesse sont proches de 20 % par cycle avec un taux de grossesse multiple compris entre 5 et 10 % par cycle [4] . Ces constatations ont conduit à la mise en place d’une étude prospective observationnelle chez des couples infertiles où l’homme présentait un spermogramme normal, et toute patiente vue en consultation dans le cadre de la mise en route d’une induction de l’ovulation par r-hFSH à l’aide d’un stylo injecteur, suivie de rapports programmés (RP) ou d’une insémination artificielle (IA) avec sperme du conjoint. L’objectif de l’observatoire Indigo était triple : • décrire et analyser les pratiques médicales des gynécologues en matière de stimulation ovarienne hors FIV ; • étudier les facteurs prédictifs de succès d’un traitement par FSH recombinante dans le cadre d’une induction de l’ovulation pour anovulation ou infertilité inexpliquée, succès défini par l’obtention d’une ovulation et d’une grossesse évolutive (12 semaines d’aménorrhée) ; • décrire et obtenir des informations sur l’acceptabilité, la précision et la maniabilité d’un système d’auto-injection des gonadotrophines utilisant le stylo-injecteur. 2 Patientes et méthodes 2.1 Médecins participants Les médecins participants étaient des gynécologues libéraux ou des spécialistes hospitaliers publics ou privés de l’AMP sélectionnés sur la base du volontariat pour inclure de façon consécutive et aléatoire dans l’observatoire de janvier à novembre 2005 un maximum de trois (gynécologues libéraux) ou six (spécialistes de l’AMP) patientes. Chacun des médecins participant devaient compléter et renvoyer en plusieurs étapes successives un cahier d’observation comprenant : • une fiche d’inclusion concernant le bilan réalisé avant stimulation ; • puis à la fin du cycle de traitement, une fiche de monitorage avec les doses utilisées, la surveillance effectuée et le résultat en terme de grossesse débutante (βHCG positif) ; • et en cas de grossesse, une fiche de suivi à 12 semaines d’aménorrhée (SA). Il devait également remettre à la patiente à l’inclusion un autoquestionnaire à compléter et à renvoyer sur l’utilisation du stylo. Cet observatoire était non interventionnel, respectant strictement la pratique médicale habituelle du médecin et n’imposant aucune démarche diagnostique ni thérapeutique supplémentaire. 2.2 Patientes 2.2.1 Critères d’inclusion Toutes patientes vues par son gynécologue dans le cadre de la prescription d’un traitement par r-hFSH suivi de rapports programmés (RP) ou d’une insémination artificielle (IA) avec un sperme du conjoint normal, acceptant l’utilisation d’un stylo injecteur pour la réalisation des injections de r-FSH et le recueil de données anonymes concernant son traitement. 2.2.2 Critères d’exclusion Patientes pour qui le bilan d’infertilité du couple n’avait pas encore été effectué ou montrait un spermogramme anormal ou une pathologie tubaire bilatérale (stade adhérentiel) et celles pour lesquelles une IA avec sperme de donneur était prévue au terme du cycle de stimulation. 2.3 Recueil et analyse des données Les documents complétés étaient envoyés à la société ABR Pharma qui assurait le contrôle qualité du remplissage des questionnaires (données incomplètes, valeurs aberrantes, non-réponses et oublis traités par requête téléphonique), la saisie informatique et l’analyse statistique des données. Les variables quantitatives sont exprimées en moyenne ± écart-type ou médiane et valeurs extrêmes, si la distribution n’est pas normale. Les variables qualitatives sont exprimées en effectif ou pourcentage. La comparaison des variables quantitatives est effectuée par le test t de Student ou par analyse de variance si les variables sont distribuées normalement ou par des tests non paramétriques de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis dans le cas contraire. Les variables qualitatives sont comparées par le test du Chi 2  de Pearson. La mise en évidence de facteurs prédictifs de succès de la stimulation est effectuée par une régression multivariée avec sélection des variables pas à pas permettant le calcul d’ odds-ratio et de leur intervalle de confiance à 95 %. Le calcul du nombre de sujets nécessaires a été effectué pour détecter un odds-ratio égal à 2 (c’est-à-dire deux fois plus de chance que la stimulation aboutisse à une grossesse) avec un risque α égal à 5 % en bilatéral et un risque β égal à 10 % dans le cadre d’une variable avec répartition déséquilibrée et aboutissait à un nombre de 2179 patientes à inclure dans l’étude. 3 Résultats 3.1 Médecins participants Trois cent soixante-dix médecins ont participé à l’étude Indigo. Soixante-dix pour cent d’entre eux exercent exclusivement en cabinet libéral ; 25 % exercent dans un centre d’AMP (9 % en exercice mixte et 16 % en centre uniquement) ; 5 % de données non renseignées. Les gynécologues libéraux déclarent voir chaque mois en consultation en moyenne 25 ± 37 patientes ( médiane = 15 ) dans le cadre d’un problème d’infertilité et les médecins exerçant en centre d’AMP, 70 ± 70 patientes ( médiane = 40 ). La moyenne d’âge des médecins est de 43,8 ± 6,6 ans. Toutes les régions sont représentées. 3.2 Caractéristiques sociodémographiques des patientes Sur les 1398 patientes recrutées dans l’observatoire, 1340 ont eu une fiche de monitorage de stimulation renvoyée. L’âge moyen des patientes incluses est de 31,9 ± 4,8 ans. L’indice de masse corporelle moyen est 22,6 ± 4,4 kg/m 2 . La majorité des patientes (77 %) n’a aucun antécédent de tabagisme. Douze pour cent sont d’anciennes fumeuses et 11 % fument toujours, avec une consommation de 11 ± 6,2 cigarettes par jour en moyenne. Cinquante-cinq pour cent des patientes ont un niveau d’étude supérieur (24 % bac ± 2 et 31 % > bac + 2), 18 % disposent du baccalauréat, 15 % ont un niveau d’étude égal au CAP et 8 % au brevet des collèges. Leur répartition dans les différentes classes socioprofessionnelles est présentée à la Fig. 1 . 3.3 Bilan d’infertilité La durée d’infertilité moyenne est de 31 ± 19,4 mois ( médiane = 24 mois ). L’infertilité est primaire pour 56 % des patientes. Vingt-huit pour cent ont au moins un enfant et 16 % ont eu une grossesse sans enfant (fausse-couche spontanée pour 71 %, IVG pour 25 %, IMG pour 7 %). La durée du suivi par le médecin participant est de moins d’un an pour 43 % des patientes, d’un à deux ans pour 20 %, de trois à cinq ans pour 22 % et de plus de cinq ans pour 14 % d’entre elles. En ce qui concernent les antécédents , 31,5 % des patientes ont eu une chirurgie abdominopelvienne (raisons présentées à la Fig. 2 ) et 9 % des patientes présentent également au moins un antécédent médical (pathologie auto-immune pour 15 % d’entre elles, pathologie thyroïdienne pour 13 %, pathologie cardiovasculaire pour 12 %, troubles du comportement alimentaire pour 11 %, autres antécédents 45 % – plusieurs réponses possibles ). Un bilan tubaire a été réalisé avant stimulation pour 91 % des patientes comportant une hystérographie pour 86 % d’entre elles. De plus, 48 % des patientes ont eu une sérologie chlamydiae et 45 % une cœlioscopie ou une fertiloscopie. Ce bilan s’est avéré normal dans 91 % des cas ou bien a mis en évidence des anomalies mineures ou modérées des trompes compatibles avec la pratique d’une stimulation ovarienne. La recherche d’une endométriose a été faite pour 54 % des patientes par cœlioscopie ou fertiloscopie ou simplement par échographie et s’est avérée négative pour 80 % d’entre elles. Lorsqu’une endométriose a été mise en évidence, elle s’accompagnait d’adhérences dans 38 % des cas, d’endométriome dans 28 % des cas et de nodules de la cloison rectovaginale dans 13 % des cas. L’ exploration de la cavité utérine a été réalisée pour 94,5 % des patientes et a permis de mettre en évidence par échographie et/ou hystéroscopie des anomalies dans 11 % des cas (polypes 6 %, fibromes 5 %, malformations 1 %, synéchies 1 %, exposition au distilbène 1 % et adénomyose 0,6 % – plusieurs réponses possibles ). L’ interaction glaire–sperme a été évaluée pour 73 % des patientes grâce à la réalisation d’un test de Hühner (98 % des cas) complété d’un test de pénétration croisé (6 %) et/ou d’un prélèvement vaginal (25 %). Ce bilan s’est avéré normal dans 47 % des cas ou a montré un test de Hühner négatif malgré une belle glaire (27 %), une glaire absente ou insuffisante (26 %), une glaire acide (3 %), infectée (2 %) ou la présence d’anticorps anti-spermatozoïdes (1 %). Chez les patientes où une insémination était programmée, le test de Hühner était anormal dans 50 % des cas, normal dans 25 % des cas et non fait dans 25 % des cas. Le diagnostic positif d’un éventuel trouble de l’ovulation a été réalisé pour la quasi-totalité des patientes (98 %). Une courbe de température a été faite pour 72 % des patientes de même qu’une échographie de milieu de cycle (72 %), alors qu’un dosage de progestérone en phase lutéale n’a été réalisé que dans 39 % des cas. L’ovulation était normale pour 41 % des patientes alors que 22 % des patientes étaient anovulatoires, 32 % présentaient un trouble de la folliculogenèse et 13 % une phase lutéale inadéquate. Un bilan hormonal a été réalisé pour 79 % des patientes comportant le plus souvent des dosages de FSH (98 %), LH (91 %), E2 (91 %) et PRL (84 %), alors que les dosages d’androgènes étaient demandés moins souvent, testostérone (47 %), delta 4 androstènedione (32 %), DHEA (22 %) et 17 OH progestérone (13 %). Une glycémie à jeun a été réalisée pour 16 % des patientes. La Fig. 3 donne le diagnostic étiologique du trouble de l’ovulation selon la classification de l’OMS avec une majorité de dysovulation ou d’anovulation eugonadotrope. Au terme de ce bilan, il s’avère que les patientes incluses dans cet observatoire en vue d’une stimulation ovarienne présentaient essentiellement une dysovulation ou une anomalie de l’interaction glaire–sperme et plus rarement une anovulation ou une infertilité idiopathique ( Tableau 1 ). 3.4 Cycle stimulé par FSH Mille trois cent quarante fiches de monitorage ont été recueillies dont 1227 étaient analysables. 3.4.1 Rang de stimulation Pour plus de la moitié des patientes, la stimulation rapportée correspond à la première tentative avec r-hFSH ( Fig. 4 ). Cinquante-cinq pour cent des patientes ont eu auparavant une stimulation ovarienne par citrate de clomifène (un seul cycle : 8 % ; deux cycles : 11 % ; trois cycles ou plus : 36 %). 3.4.2 Administration de la FSH La r-hFSH est utilisée seule chez 93 % des patientes et en association au citrate de clomifène chez 2 % des patientes. L’administration est débutée au quatrième jour de cycle en moyenne avec une dose de départ de 75 UI. La durée totale d’administration est de 8,8 jours (médiane : 9 jours) et la dose moyenne de FSH administrée est de 75,4 UI (médiane : 75 UI). Le déclenchement est réalisé à j13 ± 3 du cycle (médiane = 12). 3.4.3 Monitorage du cycle Parmi les patientes, 87,6 % ( n = 1075) ont eu au moins une échographie et un dosage hormonal, 11 % ( n = 136) des patientes ont eu une surveillance uniquement échographique et 1,3 % ( n = 16) des patientes n’ont eu que des dosages hormonaux sans échographie. Le nombre moyen d’échographies réalisées durant le cycle de stimulation est de 2 ± 1,2 (médiane = 2). La première échographie est réalisée en moyenne le neuvième jour de stimulation (±3,6 jours) soit le 12 e jour du cycle (±3,2 jours). Aucune échographie n’est réalisée avant le début de la stimulation. Le nombre moyen de dosages hormonaux réalisés durant le cycle ( au moins un dosage de E2 ) est de 2,3 ± 1,4 (médiane = 2). Le jour du premier dosage hormonal correspond en moyenne au sixième jour de stimulation (±2,6 jours) soit le neuvième jour du cycle (±2,6 jours). Le délai moyen entre le premier jour de stimulation et le premier dosage hormonal est de 6,4 ± 2,6 jours. Huit pour cent des premiers dosages ont été réalisés le premier jour de stimulation. Les dosages réalisés étaient E2 et LH dans 54 % des cas ( n = 663), E2, LH et progestérone dans 22,5 % des cas ( n = 274) et LH seul dans 1,5 % des cas ( n = 17). Après le premier dosage hormonal, la dose de r-hFSH est restée inchangée dans 55 % des cas ( Fig. 5 ). 3.4.4 Annulation du cycle Le taux d’annulation est de 11 % ( n = 132) dont 33 % pour réponse multifolliculaire, 8 % pour hyperstimulation et 17 % pour une autre raison. Quarante-deux pour cent de données manquantes . 3.4.5 Résultats hormonoéchographiques au déclenchement Quarante-trois pour cent des patientes ont eu une évaluation le jour du déclenchement, 29 % un jour avant le déclenchement et 23 % deux jours avant le déclenchement. Les valeurs hormonoéchographiques au déclenchement sont présentées dans le Tableau 2 . 3.4.6 Paramètres de la stimulation selon insémination ou rapport programmé Une insémination artificielle (IA) était programmée chez 54 % des patientes et des rapports sexuels pour 41 % des patientes. La dose de départ de FSH utilisée était significativement plus élevée avec une durée de stimulation plus courte pour les patientes avec IA programmée. Par contre, le résultat de la stimulation en termes de nombre de follicules matures ne diffère pas entre les deux groupes avec cependant moins de follicules intermédiaires pour les patientes avec IA programmée ( Tableau 3 ). 3.4.7 Soutien de phase lutéale Un soutien de la phase lutéale a été administré pour 23 % des patientes : progestatif dans 80 % des cas, gonadotrophine dans 14 % des cas. 3.5 Taux de grossesse 3.5.1 Grossesses débutantes Deux cent soixante dix-neuf patientes présentent un dosage de βhCG positif, soit un taux de grossesse débutante de 22,7 % par cycle. Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les patientes suivies en centre d’AMP et celles suivies en cabinet libéral. Le taux de grossesses débutantes ne diffère pas entre les patientes avec IA programmée et les patientes avec rapports sexuels. En revanche, il est significativement supérieur chez les patientes avec un bilan ovulatoire anormal par rapport aux patientes normo-ovulatoires ( Tableau 4 ). En analyse univariée, l’obtention d’une grossesse débutante est associée à un âge plus jeune, des antécédents de grossesse initiée par traitement, ou de naissance d’enfant, des cycles irréguliers ou un bilan ovulatoire anormal et un test de Hühner positif ( Tableau 5 ). 3.5.2 Grossesses évolutives à 12 semaines d’aménorrhée Deux cent cinquante-quatre fiches de bilan sur l’évolution de la grossesse sont disponibles. Le délai moyen entre l’inclusion et le bilan à 12 semaines d’aménorrhée est de 15 ± 11 semaines. À 12 semaines d’aménorrhée, 215 patientes ont une grossesse évolutive soit 84,6 % des patientes présentant un βhCG positif et 17,5 % de l’ensemble des patientes. Il s’agit de grossesses simples dans 83 % des cas ( n = 178), de grossesses gémellaires dans 14 % des cas ( n = 30 dont trois avec un seul sac évolutif) et de grossesses triples dans 1,8 % des cas ( n = 4 dont deux suivies de réductions embryonnaires) (plus trois données manquantes). Le taux de fausse couche ou de grossesse non évolutive est donc de 15,4 % ( n = 39 dont un IMG et un GEU). On retrouve un taux de grossesse évolutive significativement plus élevé pour les patientes à bilan ovulatoire anormal par rapport aux patientes normo-ovulatoires et chez ces dernières, un taux de grossesses évolutives significativement plus élevé avec IA qu’avec rapports sexuels ( Tableau 6 ). Par contre, le taux de grossesse évolutive ne diffère pas en fonction du rang de la stimulation : 18,1 % si premier cycle, 18,4 % si deuxième cycle, 17,3 % si troisième cycle et 13,8 % si quatrième cycle ou plus. 3.6 Facteurs prédictifs de succès de la stimulation ovarienne En analyse multivariée avec régression pas à pas, trois critères apparaissent significativement et indépendamment associés à l’obtention d’une grossesse évolutive ( Fig. 6 ) : • un âge < 35 ans ; • le fait que la patiente ait déjà obtenu une grossesse sous traitement inducteur d’ovulation ; • la présence d’un bilan ovulatoire anormal. 3.7 Autoquestionnaire sur l’utilisation du stylo injecteur Mille quarante-quatre autoquestionnaires patientes ont été recueillis et analysés. Les injections ont été réalisées par les patientes elles-mêmes ou par leur conjoint dans 89 % des cas et par une infirmière dans 10 % des cas. Les principales motivations des patientes à prendre en charge leurs injections hormonales ont été la volonté de participer activement au traitement, la minimisation des contraintes liées au traitement et la recherche d’autonomie ( Tableau 7 ). Quatre-vingt-onze pour cent des utilisateurs (patientes et/ou conjoints) ont fait état d’une bonne appréciation globale du stylo injecteur utilisé et 79 % ont considéré que ce dernier était facile et commode d’utilisation. 4 Discussion Cet observatoire de la stimulation ovarienne hors FIV a permis, d’une part, de décrire les pratiques des gynécologues exerçant la stimulation ovarienne en France et, d’autre part, d’analyser sur une cohorte de plus de 1200 femmes les facteurs prédictifs de succès de la stimulation ovarienne par FSH recombinante. Concernant le bilan réalisé avant stimulation ovarienne, seulement 7 % des patientes n’ont pas eu de bilan hormonal ce qui peut s’expliquer par l’inclusion de patientes jeunes normo-ovulatoires en vue d’IAC où l’intérêt de ce bilan est limité pour le choix de la dose de départ de FSH. En effet, le choix de cette dose est plus dépendant de l’indice de masse corporelle et du compte des follicules antraux [5] que du taux de FSH qui est généralement normal. L’échographie pelvienne, en permettant d’explorer la réserve ovarienne, la croissance folliculaire et la cavité utérine est donc l’examen indispensable de ce bilan. En revanche, 9 % des patientes n’ont pas eu de bilan tubaire avant stimulation par r-hFSH bien que la réalisation d’une hystérographie avant stimulation ovarienne par FSH soit recommandée par les bonnes pratiques [6] . Vingt-sept pour cent des patientes n’ont pas eu de bilan d’interaction glaire–sperme mais 22 % des patientes sont anovulatoires. Cependant, la réalisation d’un test de Hühner semble plus liée aux habitudes des médecins qu’à la pathologie présentée par les patientes puisque le taux de non-réalisation du test de Hühner est identique qu’une insémination soit programmée ou non. Enfin, la recherche d’endométriose n’a pas été faite pour près de la moitié des patientes, ce qui ne semble pas aberrant compte tenu de la population recrutée et du fait que près de deux tiers des patientes sont suivies depuis moins de deux ans. Concernant les pratiques de stimulation ovarienne, la stimulation est débutée au quatrième jour du cycle en moyenne avec une dose de départ de 75 UI de r-hFSH. La dose de départ est un peu plus élevée pour les patientes où une IAC est programmée que pour les patientes avec RP mais dans les deux cas, reste proche de 75 UI. Cependant, des doses de FSH plus élevées mais débutées plus tardivement dans le cycle semblent plus efficaces pour obtenir deux follicules matures chez les patientes normo-ovulatoires [7] . La durée totale d’administration de la FSH est d’environ neuf jours et le déclenchement intervient donc en moyenne au 13 e jour du cycle. Le monitorage de la stimulation est réalisé grâce à deux dosages hormonaux (E2 et LH dans 54 % des cas) et deux échographies par cycle. Les dosages hormonaux sont plus volontiers utilisés précocement au début de la stimulation ovarienne alors que la première échographie est réalisée au 12 e jour du cycle. Onze pour cent des cycles sont annulés pour réponse excessive. Le nombre de follicules matures avant déclenchement est en moyenne de 1,3 et ne diffère pas entre IAC et RP alors qu’un objectif bifolliculaire est recommandé pour les patientes normo-ovulatoires [8–10] et qu’à l’inverse une stimulation monofolliculaire est souhaitable chez les patientes anovulatoires [11] . Le nombre de follicules de taille intermédiaire (10 à 14 mm) est plus élevé dans le groupe RP qu’en cas d’IAC reflétant probablement la plus grande proportion dans le groupe RP de patientes avec troubles de l’ovulation où il est plus difficile de maîtriser la croissance folliculaire. Plusieurs études montrent que le nombre des follicules intermédiaires est impliqué dans les risques de grossesses multiples [12–16] et le nombre de ces follicules doit donc être minimisé. Le caractère prospectif de l’observatoire avec l’envoi successif du bilan réalisé, du monitorage du cycle et de l’évolutivité de l’éventuelle grossesse garantit une certaine crédibilité des résultats en termes de taux de grossesse même si le choix des patientes incluses dans l’observatoire est resté arbitraire. Néanmoins, la population de l’étude n’est pas forcément représentative de l’ensemble de la population traitée en France. En effet, l’utilisation d’un stylo injecteur et le remplissage d’un autoquestionnaire est probablement responsable d’un biais de sélection d’une population à niveau d’études et catégorie socioprofessionnelle plus élevés. De plus, près de la moitié des patientes effectuent dans l’étude leur premier cycle de stimulation ovarienne. Les taux de grossesses rapportés sont donc plutôt ceux d’une population au début de la prise en charge. Le taux de grossesse débutante est de 22 % par cycle et celui des grossesses évolutives est de 18 % par cycle. Ce taux est stable sur les trois premiers rangs de stimulation. Par contre, le taux de grossesses évolutives est significativement plus élevé chez les patientes anovulatoires de l’ordre de 20 % par cycle par rapport à celles qui ont une ovulation normale où il est compris entre 10 et 15 % par cycle. Ces résultats sont tout à fait en accord avec ce qui était attendu. Chez ces patientes normo-ovulatoires, le taux de grossesse est supérieur avec IAC qu’avec RP bien que le sperme soit normal dans tous les cas confirmant l’intérêt propre de l’insémination associée à la stimulation ovarienne [17] . En revanche, chez les patientes anovulatoires, le taux de grossesse ne diffère pas avec ou sans insémination sans doute parce que le trouble de l’ovulation est alors la cause principale de l’infertilité. Le taux de grossesses multiples reste relativement élevé avec 14 % de grossesses gémellaires et 2 % de grossesses triples ou plus. Ces chiffres sont un peu supérieurs aux chiffres nationaux pour les inséminations reflétant la population de l’étude (début de prise en charge, présence de patientes anovulatoires). En dehors du terrain sur lequel intervient la stimulation, le taux de grossesses multiples dépend principalement de l’intensité de la stimulation ovarienne [8,18] . Cependant, les résultats de l’observatoire en termes de taux d’estradiol au déclenchement et de nombre de follicules recrutés semblent tout à fait raisonnables. L’étude des facteurs pronostiques a permis de mettre en évidence trois facteurs indépendants prédictifs de succès de la stimulation par FSH recombinante : l’âge inférieur à 35 ans, les antécédents de grossesse obtenue par AMP et la présence de troubles de l’ovulation. Ce sont des facteurs pronostiques connus dans la littérature, des chances de grossesses mais aussi des risques de grossesses multiples [19] . L’utilisation d’un stylo injecteur permet aux patientes d’avoir une plus grande autonomie vis-à-vis de leur traitement de stimulation. Deux tiers des femmes de l’étude ont réalisé les injections de FSH recombinante elles-mêmes et près d’un quart ont eu recours à leur conjoint. Plus de 90 % d’entre elles se sont déclarées satisfaites du dispositif utilisé, arguant de sa facilité d’utilisation et de manipulation. La mise à disposition d’un dispositif prêt à l’usage facilite le traitement à ces femmes et favorise ainsi l’auto-injection au cours des cycles de stimulation comme cela a également été observé en FIV [20] . 5 Conclusion En conclusion, cet observatoire montre que la stimulation ovarienne est pratiquée de façon raisonnable en France avec des résultats satisfaisants. Des améliorations peuvent cependant encore être apportées sur la qualité de l’exploration réalisée avant la mise en route d’une stimulation ovarienne et la façon de mener la stimulation en fonction du terrain. En effet l’analyse précise des causes de l’infertilité du couple est le meilleur garant d’une prise en charge adaptée qui permet d’optimiser les chances de grossesses et minimiser les risques de grossesses multiples. Des formations médicales continues ont été faites dans ce sens et doivent continuer à être proposées. De plus, la formation des plus jeunes dans un diplôme national devrait permettre à terme une meilleure homogénéité des résultats dans l’intérêt des couples infertiles et de la société. Conflit d’intérêt Aucun. Références [1] B.J. Cohlen P. Vandekerckhove E.R. te Velde J.D.F. Habbema Timed intercourse versus intra-uterine insemination with or without ovarian hyperstimulation for subfertility in men Cochrane Database Syst Rev 2 1999 CD000360 [2] J.N. Hugues R. Wainer M.A. De Crecy S. Dat D. Dewailly J.R. Zorn L’étude Calypso : connaître et analyser les pratiques en matière de stimulation ovarienne Med Ther Endocrinol Reprod 5 2003 119 130 [3] Rapport annuel 2006 de l’Agence de la biomédecine. Bilan des activités. Assistance médicale à la procréation 2002–2003–2004–2005. http://www.agence-biomedecine.fr . [4] R. Homburg C.M. Howles Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome: rationale, results, reflections and refinements Hum Reprod Update 5 1999 493 499 [5] N.L. Freiesleben K. Lossl J. Bogstad H.E. Bredkjaer B. Toft A. Loft Predictors of ovarian response in intrauterine insemination patients and development of a dosage nomogram Reprod Biomed Online 17 5 2008 632 641 [6] Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Les médicaments inducteurs de l’ovulation : recommandations de bonnes pratiques. Juillet 2003. [7] I. Cedrin-Durnerin N. Massin J. Galey-Fontaine Timing of FSH administration for ovarian stimulation in normo-ovulatory women: comparison of an early or a mid follicular phase initiation of a short-term treatment Hum Reprod 21 11 2006 2941 2947 [8] M.M. van Rumste I.M. Custers F. van der Veen M. van Wely J.L. Evers B.W. Mol The influence of the number of follicles on pregnancy rates in intrauterine insemination with ovarian stimulation: a meta-analysis Hum Reprod Update 14 6 2008 563 570 [9] J. Belaisch-Allart J.M. Mayenga I. Grefenstette A. Chouraqui A.M. Serkine F. Abirached Insémination intra-utérine : pourquoi continuer à stimuler l’ovulation ? Gynecol Obstet Fertil 35 9 2007 871 876 [10] P. Merviel M.H. Heraud N. Grenier E. Lourdel P. Saguinet H. Copin Predictive factors for pregnancy after intrauterine insemination (IUI): an analysis of 1038 cycles and a review of literature Fertil Steril 93 1 2010 79 88 [11] Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2008;23(3):462–77. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Thessaloniki%20ESHRE%2FASRM-Sponsored%20PCOS%20Consensus%20Workshop%20Group%22%5BCorporate%20Author%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract [12] D. Valbuena C. Simón J.L. Romero J. Remohí A. Pellicer Factors responsible for multiple pregnancies after ovarian stimulation and intrauterine insemination with gonadotropins J Assist Reprod Genet 13 1996 663 668 [13] N. Gleicher D.M. Oleske I. Tur-Kaspa A. Vidali V. Karande Reducing the risk of high-order multiple pregnancy after ovarian stimulation with gonadotropins N Engl J Med 343 2000 2 7 [14] R.P. Dickey S.N. Taylor P.Y. Lu B.M. Sartor P.H. Rye R. Pyrzak Relationship of follicle numbers and estradiol levels to multiple implantation in 3,608 intrauterine insemination cycles Fertil Steril 75 2001 69 78 [15] R.P. Dickey S.N. Taylor P.Y. Lu B.M. Sartor P.H. Rye R. Pyrzak Risk factors for high-order multiple pregnancy and multiple births after controlled ovarian hyperstimulation: results of 4,062 intrauterine insemination cycles Fertil Steril 83 2005 671 683 [16] R. Tur P.N. Barri B. Coroleu R. Buxaderas F. Martinez J. Balasch Risk factors for high-order multiple implantation after ovarian stimulation with gonadotrophins: evidence from a large series of 1878 consecutive pregnancies in a single centre Hum Reprod 16 2001 2124 2129 [17] S.M. Verhulst B.J. Cohlen E.G. Hughes E. Te Velde M.J. Heineman Intra-uterine insemination for unexplained subfertility Cochrane Database Syst Rev 4 2006 CD001838 [18] A.E. Cantineau B.J. Cohlen M.J. Heineman Ovarian stimulation protocols (anti-oestrogens, gonadotrophins with and without GnRH agonists/antagonists) for intrauterine insemination (IUI) in women with subfertility Cochrane Database Syst Rev 2 2007 CD005356 [19] A.G. Mulders M.J. Eijkemans B. Imani B.C. Fauser Prediction of chances for success or complications in gonadotrophin ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility Reprod Biomed Online 7 2 2003 170 178 [20] O. Hovatta E. MvVeigh A. Lass R. Homburg on behalf of the northern Europe Gonal-F ® pre-filled pen PMS group A large Northen European observational study of follitropin alpha filled-by-mass pre-filled pen RBM Online 18 4 2009 502 508