4-aza-2,3-didéhydropodophyllotoxines : nouveaux lignanes à activité antitumorale obtenus par une synthèse en une seule étape

La podophyllotoxine, lignane d’origine naturelle, est un bon inhibiteur de la polymérisation de la tubuline qui présente des propriétés antitumorales mais est trop toxique pour être utilisée en thérapeutique par voie générale. Dans le but d’obtenir des analogues moins toxiques, divers hétérolignanes ont été préparés. Nous présentons la synthèse et les premiers résultats pharmacologiques d’une nouvelle série d’azalignanes : les 4-aza-2,3-didéhydropodophyllotoxines (dihydropyrrole [3,4-b]quinoléin-1-ones). La synthèse que nous avons mise au point est rapide et permet d’accéder à des composés diversement substitués. Elle se fait en une étape à partir de trois composants : une aniline, un aldéhyde aromatique et une β-dicétone cyclique. Le chef de file de notre série, la 4-aza-2,3-didéhydropodophyllotoxine, est extrêmement cytotoxique sur des lignées de cellules tumorales, active in vivo chez la souris. Comme la podophyllotoxine, elle inhibe la polymérisation de la tubuline et est sans action sur la dépolymérisation.