Étude multicentrique, contrôlée en double insu d’une formule adaptée enrichie en Saccharomyces boulardii dans le traitement des diarrhées aiguës du nourrisson

Méthode Soixante-dix nourrissons âgés en moyenne de 163 j ± 11,7 présentant une diarrhée comportant en moyenne 6,6 ± 0,4 selles/j ont reçu après randomisation, une formule classique ( n = 36) ou une formule adaptée, sans lactose, à forte minéralité, enrichie en S. Boulardii (26 mg/100 ml) ( n = 34). La durée de la diarrhée avait été définie comme le délai d’apparition de la 2 e selle moulée après la dernière selle liquide ou 12 h après l’émission de la dernière selle. Résultats À l’inclusion, l’âge, le poids et le nombre de selles/j ne différaient pas dans les 2 groupes. Quinze diarrhées à rotavirus étaient comptabilisées dans le groupe traité, 13 dans le groupe témoin. La durée de la diarrhée depuis l’inclusion était significativement réduite dans le groupe traité (35,4 ± 3,7 h) par rapport au groupe standard (67,1 ± 5 h, p < 0,001). Il n’existait pas de différence liée à la présence de rotavirus : c’est la formule spécifique qui diminuait la durée de la diarrhée, qu’elle était liée ou non à un rotavirus. Le gain pondéral journalier moyen était significativement plus élevé dans le groupe traité que dans le groupe témoin (74,2 ± 26,4 g versus 23,7 ± 6,7 g, p < 0,05). En revanche, la consommation de soluté de réhydratation était plus importante dans le groupe témoin ; la consommation de lait était plus importante dans le groupe traité mais ces différences n’étaient pas significatives. Le nombre de selles à partir du 4 e j restait significativement plus important dans le groupe témoin que dans le groupe traité. À la coproculture de contrôle 6,5 j après la sortie, S. boulardii avait quasiment disparu des selles du groupe traité. Conclusion Chez le nourrisson peu déshydraté (<10 %), le recours à une formule adaptée plus minéralisée mais à faible osmolarité, avec pectine et riz, délactosée et enrichie en S. Boulardii (Novalac AD+ / Diarinova +) réduit de façon significative la durée de la diarrhée et permet un rattrapage pondéral plus important que celui obtenu avec une formule standard. Summary Aim of the study In a double-blind, randomized, controlled, multicentric study, the study compared the efficacy of a specific adapted formula (lactose-free, high-mineral, low-osmolarity formula, containing rice and pectin fortified with Saccharomyces boulardii ) in the management of infants with acute diarrhea with a standard formula used to feed healthy infants from birth. Methodology Seventy infants with an average age of 163 days ± 11.7 suffering from acute diarrhea with an average of 6.6 ± 0.4 stools per day received, after randomization, either a standard (control) formula ( n = 36) or an adapted lactose-free formula fortified with S. boulardii (26 mg/100 ml; n = 34). The duration of the diarrhea was defined as the time needed until the occurrence of the first normal stool after the last liquid stool. Results At inclusion, the age, weight, and number of stools per day were the same in the two groups. There were 15 infants with rotavirus in the treated group and 13 in the control group. The duration of the diarrhea from time of inclusion was significantly reduced in the treated group (35.4 ± 3.7 h) versus the control group (67.1 ± 5 h; p < 0.001), In both groups, with or without rotavirus, the duration of diarrhea did not depend on the presence or absence of rotavirus but only on the treatment. The average daily weight gain was significantly higher in the treated group compared with the control group (74.2 ± 26.4 g versus 23.7 ± 6.7 g; p < 0.05). The oral rehydration solution consumption was, however, higher in the control group than in the treated group; the consumption of formula was higher in the treated group, but these differences were not significant. The number of stools as of Day 4 remained significantly higher in the control group than in the treated group. After 6.5 days, almost no S. boulardii was found in the stools. Conclusion In moderately dehydrated infants (<10 %), the use of a specially designed formula, containing S. boulardii (Novalac AD+/Diarinova+), significantly shortens the duration of diarrhea and allows quicker weight regain than a standard formula. Mots clés Diarrhée aiguë Saccharomyces Boulardii 1 Introduction Les recommandations de l‘European Society of Pediatric Gastoenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) [1] de 1997 pour la prise en charge de la diarrhée du nourrisson étaient les suivantes : • utilisation de solutés de réhydratation orale (SRO) ou de solutés hypo-osmolaires ; • réhydratation rapide sur 3-4 h ; • réalimentation précoce avec des aliments usuels y compris solides sans recours aux formules spécifiques ni à la dilution ; • en cas d’allaitement maternel, le maintien de celui-ci ; • dans tous les cas, la poursuite de l’apport de solutés de réhydratation. Tout doit être mis en œuvre pour éviter l’utilisation inutile de médicaments (tels qu’anti-diarrhéiques ou anti-infectieux). Ces recommandations, en ce qui concerne l’utilisation d’une formule normale pour réalimenter les nourrissons au cours d’une diarrhée, étaient fondées sur les résultats d’une méta-analyse qui avaient montré qu’il n’y avait pas de bénéfice significatif à utiliser un lait sans lactose [2] . Toutefois, comme le montre une enquête de pratique récente [3] , ces recommandations sont rarement suivies dans la pratique. Dans cette enquête, les habitudes de prescription des pédiatres avaient été évaluées par un questionnaire portant sur un cas factice d’enfant âgé de 6 mois présentant une diarrhée évoluant depuis 3 j et modérément déshydraté : 8690 pédiatres en Europe ont été interrogés et 2997 questionnaires ont été retournés. Quatre-vingts pour cent des pédiatres déclaraient utiliser des solutés de réhydratation, mais seulement 16 % le faisaient sur la durée recommandée de 3-4 h ; 21 % recommençaient l’alimentation rapidement mais 54 % utilisaient une formule sans lactose comportant ou non des protéines du lait de vache. Ces pratiques d’utilisation d’un lait sans lactose sont également celles d’un grand nombre de pédiatres français qui en plus utilisent avec une grande fréquence le Racécadotril ® et le Saccharomyces Boulardii [4] . S. Boulardii est une levure naturelle, isolée pour la première fois à partir de litchis ; elle est fréquemment utilisée dans le traitement des diarrhées mais également en prévention d’une diarrhée liée à l’antibiothérapie. L’utilisation d’un aliment de régime adapté, notamment sans lactose et contenant des levures vivantes de S. boulardii dans la phase de réalimentation consécutive à une phase de réhydratation lors d’un épisode de diarrhée aiguë du nourrisson pourrait permettre de réduire la durée des symptômes diarrhéiques en accélérant le retour des selles à la normale et en favorisant un gain pondéral rapide. Nous avons choisi de tester cette hypothèse dans une étude multicentrique, en double insu, contrôlée dans la diarrhée aiguë de l’enfant. 2 Patients et méthodes 2.1 Formule utilisée La concentration en S. boulardii habituellement utilisée pour traiter les diarrhées du nourrisson est de 200 mg/j. La concentration de 200 mg pour 100 g de formule en poudre (soit 26 mg pour 100 ml) a été déterminée de façon à s’approcher de cette cible, étant entendu que la consommation journalière de l’aliment testé, et par voie de conséquence du probiotique, était susceptible de varier en fonction du poids, de l’âge, du degré de déshydratation du nourrisson (considérant une consommation journalière comprise entre 600 ml et 1000 ml, la quantité quotidienne de S. boulardii devait être de 200 ± 50 mg). La formule testée, outre l’absence de lactose, différait par sa fraction protéique, sa teneur en minéraux (sodium et potassium) plus importante et la présence de farine de riz. De la poudre de pomme et de banane avait été ajoutée pour améliorer l’appétence pour la formule. Elles apportaient principalement des mono- et disaccharides, de l’amidon et des fibres dont la pectine. La formule standard utilisée était conforme à la réglementation européenne en vigueur au moment de l’étude. Les différentes compositions sont indiquées dans le tableau I . Les 2 produits se présentaient sous forme de poudre, la reconstitution étant celle habituellement utilisée : 1 mesure pour 30 ml d’eau (13 %). Les volumes et nombres de repas étaient adaptés en fonction de chaque enfant. Le volume quotidien consommé était enregistré dans le cahier de suivi des patients. Le protocole comportait une brève phase de réhydratation conduite soit par voie orale soit par voie veineuse en fonction de l’importance de la déshydratation. Après cette phase de réhydratation, l’enfant recevait l’une ou l’autre des 2 formules, attribuée au hasard et en insu selon son numéro d’inclusion dans l’étude (la même formule était administrée durant toute la durée de l’étude pour un patient donné). 2.2 Critères d’inclusion et d’exclusion Les nourrissons présentant une diarrhée définie par au moins 3 selles liquides sur les dernières 24 h et dont l’âge était compris entre 1 et 9 mois ont été inclus dans les 3 services participant à l’étude. Les critères d’exclusion étaient une déshydratation aiguë (supérieure à 10 %), une prématurité (< 37 sem) ou un retard de croissance staturo-pondérale (< 2 déviations standard), un allaitement maternel (exclusif ou partiel) ou l’utilisation d’un hydrolysat de protéines, la prise d’un traitement médicamenteux anti-diarrhéique dans les 48 h précédant la consultation. 2.3 Recueil des données et analyse Tous les jours étaient notés dans le cahier du patient : le poids, enregistré 2 fois/j, le volume de SRO consommé, ou celui de la perfusion puis le volume de formule consommé par biberon et le nombre de biberons. Étaient également enregistrés l’heure de chaque selle et sa consistance (liquide, molle ou moulée), ainsi que tout évènement indésirable imputable ou non au traitement. Durant la durée de l’étude, les traitements suivants étaient interdits : traitement anti-fongique, autre probiotique ainsi que tout traitement symptomatique de la diarrhée. Une analyse de selles était réalisée à l’admission à la recherche de rotavirus et des bactéries habituelles. Une analyse de selles spécifique avec numération des levures était réalisée à la fin de l’étude et a été répétée 7 j plus tard dans 6 observations. Le critère de jugement principal était la durée de la diarrhée, exprimée en heures et définie par le temps entre le début de la phase de réalimentation avec l’une ou l’autre des 2 formules de l’étude et la fin de la diarrhée. La fin de la diarrhée était définie par l’apparition de la 2 e selle moulée suivant la dernière selle liquide ou 12 h après l’émission de la dernière selle. En ce qui concerne la prise pondérale, le critère mesuré était le gain pondéral entre le poids de l’entrée et celui de la fin de la diarrhée. Toutes ces données ont fait l’objet de calculs statistiques comportant la moyenne accompagnée de la déviation standard. Les comparaisons statistiques ont été effectuées au moyen du logiciel Statgraphics (analyse de variance, avec somme des carrés, test de Kruskal-Wallis). 3 Résultats Sur 77 patients inclus dans l’étude (groupe Intention de Traiter, ITT), 7 ont été exclus de l’analyse lors de la revue des dossiers : 2 dans le groupe traité (1 insuffisance de recueil de données, 1 échec avec changement de formule au 4 e j de l’étude) et 5 dans le groupe témoin pour échec du traitement (1 retrait du consentement pour apparition de selles trop liquides, 4 changements de formule au 4 e j). En ITT, le nombre d’échec de traitement a donc été de 1/37 (groupe traité) contre 5/39 (groupe placebo) ( Khi 2 = 2,673 ; non significatif). L’analyse per-protocole (PP) concernait 70 patients, 36 dans le groupe traité et 34 dans le groupe placebo. Les résultats suivants sont tous en PP. Vingt-huit nourrissons avaient une gastroentérite à rotavirus et aucune diarrhée bactérienne n’a été constatée. À l’inclusion, l’âge, le poids, la durée de la diarrhée, le nombre de selles/j et l’importance de la déshydratation ne différaient pas dans les 2 groupes (tableau II) . La durée de la diarrhée depuis l’inclusion (incluant la phase réhydratation) était significativement plus faible dans le groupe traité que dans le groupe témoin (35,4 ± 3,7 h versus 67,1 ± 5 h, p < 0,001). L’évolution du nombre quotidien des selles est représenté (fig. 1) . Du 4 e au 6 e  j, le nombre de selles était significativement réduit dans le groupe traité ( p < 0,05) : j4 = 0,9 ± 0,4 versus 2,8 ± 0,7. j5 = 1,1 ± 0,5 versus 2,3 ± 0,7. j6 = 0,2 ± 0,2 versus 1,3 ± 0,7. La consommation de SRO était légèrement supérieure dans le groupe témoin mais la différence n’était pas significative. La consommation de lait n’était pas significativement différente dans les 2 groupes : 514 ± 41 ml dans le groupe témoin versus 596 ± 33,7 ml dans le groupe traité. Le gain pondéral journalier moyen était significativement plus important dans le groupe traité que dans le groupe témoin (74,2 ± 26,4 g versus 23,7 ± 6,7 g, p < 0,05). Quinze diarrhées à rotavirus ont été comptabilisées dans le groupe traité, 13 dans le groupe témoin. La durée de la diarrhée dans le groupe témoin ne différait pas significativement que l’enfant présentât un rotavirus (67 ± 7  h) ou non (62 ± 6 h). Dans le groupe traité, il n’existait pas de différence significative entre les enfants porteurs de rotavirus (34,4 ± 6,5 h) et les non porteurs (41,8 ± 5,8 h). La quantité de S. Boulardii consommée par le groupe traité était en moyenne de 156 mg/j. À la sortie de l’hôpital, la concentration en S. Boulardii était de 2 × 10 6  UFC par grammes de selles. Lors de la dernière coproculture réalisée en moyenne 7,5 j après la sortie, S. Boulardii avait disparu à l’exception d’une observation où la concentration était à 1,5 × 10 5  UFC. Aucun événement indésirable n’a été rapporté. 4 Discussion Comme pour la majorité des études publiées, nous avons choisi pour des raisons de faisabilité, le critère clinique de normalisation du transit alors que l’OMS recommande d’utiliser le critère de débit de selles avec une diminution de 30 % par rapport au placebo [5] . Il a été démontré que l’utilisation d’eau de riz avec électrolyte diminuait de façon significative le débit des selles et ce de façon plus importante que lors du recours à la formule standard de l’OMS [6] . Cet effet est surtout observé pendant les 6 premières heures du traitement et ne persiste pas au-delà de la 12 e  h [7] . Le mécanisme d’action de la farine de riz dans la réduction du débit fécal n’est pas élucidé : réduction de l’osmolarité, apport d’aminoacides tels que la glycine et de glucose relargué lentement [8] . Les pectines en grande quantité (1,5 g/100 ml) normalisent le transit au 4 e j des enfants du Bangladesh ayant une diarrhée persistante. De plus, la perméabilité intestinale est améliorée et cela est corrélé avec la réduction du débit fécal ( r = 0,84) [9] . Dans la formule testée, les quantités de pectine (360 mg en apport journalier) étaient bien moindres que dans le travail de Rabbani et al. et probablement ne jouent qu’un rôle modeste [9] . L’effet adjuvant de la farine de riz administrée au tiers des apports journaliers [8] ou à la moitié [9] est un facteur probablement à prendre en compte mais à la phase initiale de la maladie [7] . L’originalité de la formule étudiée est d’associer, pour le traitement des diarrhées, à une formule adaptée, sans lactose, à forte minéralité, des levures probiotiques S. Boulardii . Plusieurs études ont montré que le recours à une formule excluant le lactose diminuait la durée et l’importance de la diarrhée ; néanmoins, plusieurs de ces études ont été réalisées avec une formule à base de soja [10,11] . Une méta-analyse regroupant 29 essais randomisés incluant 2215 patients utilisant un lait comportant ou non du lactose pour la réalimentation des diarrhées aiguës a conclu que l’échec était plus fréquent lorsqu’on réalimentait les nourrissons avec un lait normal par rapport à un lait dépourvu de lactose (22 % versus 12 %) [2] . Le risque d’échec était d’autant plus important que l’enfant était moyennement déshydraté avec un risque relatif de 2,4 (95 % IC = 1,8, 3,3). La durée de la diarrhée était significativement plus longue dans le groupe recevant des formules lactosées (95 ± 69 h) que dans celui recevant une formule sans lactose (82 ± 53 h, p < 0,01). Cependant, il semble que la fréquence, la quantité des selles et la durée de la diarrhée soient moindres, même si l’importance médicale de ces données est jugée modérée par les experts [12] . Les recommandations du comité de nutrition de la société française de pédiatrie sont plus nuancées et admettent que l’on puisse utiliser un lait sans lactose lorsque la diarrhée est profuse, persistante évitant la pérennisation de la diarrhée ou si le nourrisson est qualifié de fragile (prématurité, retard de croissance intra-utérin, pathologie chronique) [13] . De nombreuses études utilisant S. Boulardii dans le traitement des diarrhées aiguës du nourrisson et de l’enfant ont été publiées. Leurs principales données sont rapportées dans le tableau III . Ces travaux sont hétérogènes en ce qui concerne l’âge d’inclusion des enfants, la définition de la diarrhée, sa durée (normalisation totale du transit ou date d’apparition de la première selle molle), la posologie, le type de l’essai contrôlé contre-placebo et insu [14–20] . Certains d’entre eux montraient dès le 2 e j [14] mais plus souvent au 4 e j [15–17] une diminution de la fréquence des selles, ainsi qu’un pourcentage de guérison clinique plus élevé dans le groupe traité que dans le groupe placebo. La durée de la diarrhée était significativement réduite dans une étude non contrôlée [16] ainsi que dans les études contrôlées contre placebo [17,19,20] . De plus, l’étude de Kurugöl et Koturõglu notait une réduction de la durée d’hospitalisation d’une journée (2,9 versus 3, 9 j (IC :–1,4 à –0,62)) [19] . Dans l’étude de Villaruel et al., le risque d’avoir une diarrhée prolongée au 7 e j était diminué : 3/44 dans le groupe traité versus 12/44 dans le groupe témoin (RR 0,25 ; 95 % IC 0,1–0,8) [17] . De plus, une diminution significative du nombre de selles aux 4 e et 7 e j était observée lorsque le traitement était administré précocement, avant la 48 e h. Enfin, dans l’étude de Billoo et al., on notait une fréquence moindre des récidives de diarrhée dans le groupe traité, 1 mois (0,2 versus 0,64) et 2 mois (0,32 versus 0,56) après l’arrêt du traitement de 5 j par S. Boulardii [20] . Intégrant plusieurs de ces études dans une méta-analyse regroupant 619 patients, Szajewska et al. ont trouvé une réduction significative (1,1 j) de la durée de la diarrhée (95 %IC : –1,3 à –1,8) dans le groupe recevant S. boulardii par rapport au placebo [21] . S. boulardii réduisait significativement le risque de diarrhée aux 3 e , 6 e et 7 e j. Enfin, le risque d’avoir une diarrhée prolongée au-delà de 7 j était significativement réduit dans le groupe recevant S. boulardii (1 RCT, n = 88, RR 0,25,95 %IC : 0,086–0,83 ; NNT 5, 95 % IC : 3620) [21] . Une analyse Cochrane a revu 23 études contrôlées et montré que, ajoutés à la réhydratation, les probiotiques engendraient un bénéfice sur la durée de la diarrhée d’environ 30 h avec un risque relatif de 0,7 sans effet secondaire [22] . Dans notre étude, l’efficacité de la formule testée n’était pas liée à la présence ou non de rotavirus, contrairement à ce qui avait été noté dans une méta-analyse sur Lactobacillus GG pour laquelle la diarrhée était diminuée de 2,1 j en présence de rotavirus et ce de manière dose-dépendante (>10 10 –10 11  UFC) [23] . Pour S. Boulardii , les doses utilisées varient de 250 mg à 600 mg selon les études. Nous avons obtenu des résultats similaires avec une dose plus faible de S. Boulardii (156 mg), probablement grâce à l’association unique de probiotiques à une formule adaptée. Sur un faible effectif, on notait une disparition de S. Boulardii dans les selles après l’arrêt de la formule, comme dans l’étude américaine réalisée chez l’animal et chez l’adulte sain [24] . Depuis la réalisation de cette étude, des recommandations ont été élaborées conjointement par L’ESPGHAN et l’European Society for Pediatric Infectious Diseases (ESPID) sur la prise en charge de la diarrhée aiguë. Les probiotiques dont l’efficacité a été prouvée et avec une posologie appropriée peuvent être utilisés dans le traitement des diarrhées aiguës. S. Boulardii est recommandé avec un niveau de preuve II B, correspondant à des « effets favorables démontrés dans plus d’une étude de taille correcte et de qualité méthodologique rigoureuse » [12] . Il est aussi recommandé de s’assurer de l’absence de risque de transfert d’antibiorésistance à d’autres espèces bactériennes présentes chez l’hôte et potentiellement pathogènes. Toutefois, S. Boulardii étant une levure, elle est naturellement résistante aux antibiotiques, du fait de la structure de sa paroi. Cette résistance n’est pas liée à un caractère génétique transmissible à d’autres espèces. Sur la brève durée d’administration de la formule, nous n’avons pas observé d’effets secondaires. Notre étude a montré l’efficacité d’une formule adaptée contenant S. Boulardii à une dose moyenne de 156 mg/j dans le traitement de la diarrhée aiguë du nourrisson. Le bénéfice pour les patients a été de près d’une journée de diarrhée en moins. L’impact clinique d’une telle diminution a été jugé peu signifiant sur le plan clinique par les sociétés savantes jusqu’aux nouvelles recommandations conjointes de l’ESPGHAN et de l’ESPID. Cependant, pour les familles, la normalisation plus rapide du transit entraîne une diminution du stress généré par la maladie, ainsi qu’une diminution de l’absentéisme au travail et devra être évaluée par des études de qualité de vie et de coût médicoéconomique. Enfin, il est possible que la différence de perception de la maladie entre les sociétés savantes et les familles soit aussi à l’origine d’une partie des discordances entre les recommandations et la pratique médicale en termes d’utilisation des formules lactées sans lactose et de recours aux médicaments. 5 Conclusion La formule étudiée, adaptée, sans lactose et enrichie en probiotiques associe des avantages complémentaires pour la réalimentation des nourrissons présentant une diarrhée aiguë, au décours de la réhydratation par un soluté hydroélectrolytique. Sa prescription pendant 3 à 4 j entraîne un retour plus rapide à des selles normales. Elle permet, de ce fait, aux parents et aux enfants un retour plus rapide à l’organisation professionnelle et domestique antérieure. 6 Conflits d’intérêts Travail subventionné par le laboratoire United Pharmaceutical, 55, avenue Hoche, 75008 Paris, France. Références [1] B.K. Sandhu For the ESPGAN Working Group on Acute Diarrhoea Recommendations for Feeding in Childhood Gastroenteritis Practical Guidelines for the management of gastroenteritis in Children J Pediatr Gasroenterol Nutr 24 1997 619 620 [2] K.H. Brown J.M. Peerson Fontaine O.use of nonhuman milks in the dietary management of Young children with acute diarrhea: a meta-analysis of clinical trials Pediatrics 93 1999 17 27 [3] H. Szajewska J. Hoekstra B. Sandhu On behalf of the Working group on Acute Diarrhea of the European society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition. Management of acute gastroenteritis in Europe and the impact of the New Recommendations. 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