Intérêt du misoprostol dans la prévention de l’hémorragie du post-partum immédiat en cas de césarienne : essai prospectif randomisé
Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction(2009)
Abstract
Patientes et méthodes Essai clinique prospectif randomisé entre mars et juin 2007, portant sur 250 patientes qui répondaient aux critères d’inclusion suivants : césarienne prophylactique ou en urgence pratiquée sur une grossesse unique évolutive de terme supérieur ou égal à 32 semaines d’aménorrhée, sous anesthésie locorégionale, en dehors d’un contexte de saignement ou de chorio-amniotite et en l’absence de facteurs de risque hémorragique. Ces patientes étaient randomisées en deux groupes : le premier groupe (groupe I) a reçu un comprimé de misoprostol 200 μg (Cytotec ® ) par voie sublinguale au clampage du cordon associé à 20 UI d’ocytocine (Oxytocin ® ) (10 UI en i.v. directe et 10 UI diluées dans 500 cc de Ringer Lactate à passer en 30 minutes), le second groupe (groupe II) a reçu uniquement l’ocytocine à la même posologie. Le critère de jugement principal était les pertes sanguines péri-opératoires évaluées par la chute de l’hématocrite. Les critères de jugement secondaires étaient le recours à des doses supplémentaires d’ocytocine, la chute de l’hémoglobine, les pertes sanguines péri-opératoires évaluées par méthode directe et la survenue de complications postopératoires. Résultats Les caractéristiques démographiques et obstétricales des patientes des deux groupes étaient comparables. La chute moyenne de l’hématocrite était plus importante dans le groupe II que dans le groupe I (1,10 % ± 3,25 versus 4,30 % ± 3,14, p = 0,013). De même, la chute de l’hémoglobine était plus importante dans le groupe II que dans le groupe I (1,03 g/dl ± 1,19 versus 0,54 g/dl ± 1,17 p < 0,01). Les pertes sanguines estimées par méthode directe étaient significativement plus importantes dans le groupe II que dans le groupe I (852,52 cc ± 295,08 vs 669,68 cc ± 333,01 ; p < 0,01). Les doses supplémentaires d’ocytocine étaient plus importantes dans le groupe II que dans le groupe I ; les complications postopératoires étaient plus fréquentes dans le groupe II que dans le groupe I ; sans que la différence soit significative. Les effets secondaires à type de nausées, frissons, pyrexie étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe I que dans le groupe II avec une différence statistiquement significative. Conclusion Au terme de ce travail, il apparaît que le misoprostol à la dose de 200 μg par voie sublinguale associé à l’ocytocine est efficace dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance en cas d’accouchement par césarienne au prix d’effets secondaires mineurs. D’autres études plus larges sont nécessaires afin de confirmer ces résultats. Summary Objectives To assess the benefit of sublingual misoprostol in addition to standard oxytocin in the prevention of post-partum hemorrhage at caesarean section. Patients and methods This was a prospective randomized controlled clinical trial conducted from March to June 2007 at our department of obstetrics-Sousse-Tunisia, including 250 single low risk pregnant women undergoing caesarean section at gestational age > 32 weeks gestation. Patients were randomly assigned to receive at cord clamping either sublingual 200 μg misoprostol (Cytotec ® ) with 20 UI intravenous oxytocin (Oxytocin ® : bolus 10 UI and infusion 10 UI in 500 ml Ringer Lactate): Group I, or only oxytocin at the same dose: Group II. The main outcome was total blood loss assessed by decrease in perioperative hematocrit. Secondary outcomes included measured collected blood loss, drop in hemoglobin level, additional oxytocin, side-effects and postoperative complications. Results The two groups were similar in demographic and obstetrical patient characteristics. Drop in hematocrit was more important in group II than in group I: 4.30% ± 3.14 versus. 1.10% ± 3.25; P = 0.013. Drop in hemoglobin level was also more important in group II than in group I: 1.03 g/dl ± 1.19 versus 0.54 g/dl ± 1.17; P < 0.01. Collected blood loss was less important in group I than in group II: 669.68 cc ± 333.01 versus 852.52 cc ± 295.08 ; P < 0.01. Need for additional oxytocin and postoperative complications rate were more frequent in group II than in group I but the differences weren’t significant. The rate of transient shivering, nausea and fever was significantly higher among women receiving misoprostol. Conclusions Sublingual misoprostol (in addition to oxytocin) is effective in prevention of post-partum hemorrhage at caesarean sections when compared to oxytocin alone, without major side-effects. Larger studies are needed to confirm our results. Mots clés Césarienne Misoprostol Ocytocine Hémorragie du post-partum Prévention Keywords Postpartum hemorrhage Misoprostol Oxytocin ® Prevention Introduction Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge de l’hémorragie du post-partum immédiat (HPPI), celle-ci demeure un facteur important de morbidité et de mortalité maternelle aussi bien dans les pays en voie de développement que dans les pays industrialisés. La fréquence de survenue d’une HPPI en cas d’accouchement par césarienne est estimée à 6 % dans la littérature [1,2] . Différents procédés techniques (hystérotomie au doigt, extériorisation de l’utérus au moment de l’hystérorraphie…) et moyens pharmacologiques ont été proposés pour prévenir la survenue d’une HPPI au cours de l’accouchement par césarienne. Le recours systématique à l’ocytocine a permis de réduire de façon significative l’incidence de l’HPPI [3,4] . Cependant, cette molécule utilisée en première intention par la grande majorité des auteurs n’est pas dénuée d’effets secondaires délétères chez les femmes prééclamptiques, cardiaques ou ayant un travail prolongé. Récemment, certains auteurs ont démontré l’efficacité de l’administration du misoprostol dans la prévention de l’HPPI en cas d’accouchement par voie basse [5–7] . En cas de césarienne, il n’existe à notre connaissance, dans la littérature qu’un seul essai clinique randomisé évaluant l’efficacité du misoprostol par voie sublinguale dans la prévention de l’HPPI [1] . Cet essai avait conclu à l’absence de réduction significative de l’HPPI par le misoprostol administré par voie sublinguale ; mais le critère de jugement principal dans cette étude était la fréquence de recours à des doses supplémentaires d’ocytocine. Ainsi, nous nous sommes proposés de réaliser un essai prospectif randomisé, afin d’évaluer l’efficacité du misoprostol par voie sublinguale dans la prévention de l’HPPI en cas d’accouchement par césarienne ; avec comme critère de jugement principal la réduction des pertes sanguines péri-opératoires évaluées objectivement par la chute de l’hématocrite. Patientes et méthodes Il s’agit d’un essai clinique prospectif randomisé, ouvert, réalisé entre le 1 er mars et le 1 er juin 2007 au service de gynécologie obstétrique du CHU Farhat Hached de Sousse-Tunisie. Ce travail a inclus 250 patientes présentant une grossesse unique évolutive avec un terme supérieur ou égal à 32 SA, et chez qui une césarienne sous anesthésie locorégionale était réalisée. Par ailleurs, étaient exclues de notre étude les patientes présentant un placenta prævia, un hématome rétroplacentaire, une grossesse multiple, un accouchement prématuré (moins de 32 SA), une mort fœtale in utero, une césarienne sous anesthésie générale, une anémie (Hb < 8 g/dl), des troubles de l’hémostase (congénitaux, ou sous traitement anticoagulant), un HELLP syndrome, un antécédent d’hémorragie de la délivrance, un antécédent de rupture utérine, un utérus multicicatriciel (plus de deux césariennes), un travail prolongé (plus de 12 heures) et une fièvre maternelle (température ≥ 38 °C). L’accord du comité d’éthique médicale local a été obtenu. Des explications claires étaient données à l’admission et le consentement des parturientes répondant aux critères cités précédemment imposait la signature d’une feuille de consentement. La randomisation était effectuée par ordinateur, et le résultat est marqué sur une fiche placée dans une enveloppe opaque et scellée. Juste avant l’intervention le responsable du déroulement de l’étude procédait à l’ouverture de l’enveloppe et assignait ainsi la patiente à l’un des deux groupes. Le premier groupe (groupe I) reçoit un comprimé de misoprostol (Cytotec ® 200 μg, Pfizer) par voie sublinguale associé à 20 UI d’ocytocine : 10 UI par voie i.v. directe et 10 UI diluées dans une perfusion de 500 cc de Ringer lactate ® à passer dans les 30 minutes qui suivent le clampage du cordon ombilical. Le second groupe (groupe II) ne reçoit que 20 UI d’ocytocine (par la même voie d’administration que le premier groupe). Le critère de jugement principal dans notre étude est la chute de l’hématocrite (différence entre la valeur d’hématocrite préopératoire et celle mesurée 48 heures après la césarienne). Les critères de jugements secondaires sont : • la chute de l’hémoglobine (différence entre la valeur d’hémoglobine préopératoire et celle mesurée 48 heures après la césarienne) ; • les pertes sanguines estimées par méthode directe (somme du volume de sang aspiré en peropératoire et de la quantité de sang retrouvée dans les compresses et les champs opératoires) ; • le besoin en doses supplémentaires d’ocytocine ; • la survenue d’effets indésirables liés à l’administration du misoprostol. La taille de l’échantillon de l’étude était calculée pour détecter une différence dans la réduction de l’hématocrite de 3 % (différence jugée cliniquement significative) en faveur du misoprostol. Pour cette valeur, la taille de l’échantillon nécessaire était de 250 patientes, soit 125 patientes dans chaque groupe avec une puissance de 90 % et un risque de première espèce α = 5 %. Les caractéristiques démographiques des deux groupes ont été étudiées ainsi que les caractéristiques de la grossesse et de la césarienne. Les données recueillies étaient saisies et analysées par le logiciel SPSS ® 10.0. Nous avons choisi une valeur de α = 0,05 comme seuil de significativité. Résultats Les caractéristiques démographiques et obstétricales maternelles étaient comparables dans les deux groupes. Ainsi, l’âge, l’IMC, la parité, les antécédents de chirurgie utérine, le terme, les pathologies gravidiques éventuelles, la durée du travail, la durée de la rupture des membranes étaient similaires dans les deux groupes ( Tableau 1 ). Les caractéristiques biologiques maternelles en préopératoire, à savoir le taux d’hémoglobine et l’hématocrite étaient comparables dans les deux groupes ( Tableau 2 ). De même, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne le type et la durée de la césarienne ( Tableau 3 ). Les chutes de l’hématocrite étaient (en %) de 1,10 ± 3,25 et 4,30 ± 3,14 respectivement dans le groupe I et le groupe II ; cette différence était statistiquement significative ( p = 0,013). Le deuxième critère étudié était la chute de l’hémoglobine (en g/dl). Elle était respectivement dans les groupes I et II de 0,54 ± 1,17 et de 1,03 ± 1,19 ; cette différence était statistiquement significative ( p < 0,01). Le troisième paramètre évalué dans la présente étude était les pertes sanguines estimées par la pesée des compresses et la quantité de liquide collecté dans le bocal d’aspiration. Les pertes sanguines moyennes étaient de l’ordre de 669,68 ml ± 333,01 pour le groupe I et de 852,52 ml ± 295,08 pour le groupe II avec une différence significative ( p < 0,01). Par ailleurs, les pertes sanguines de plus de 1000 ml étaient observées dans 15,2 % des cas dans le groupe I et dans 19,2 % des cas dans le groupe II, cette différence était non statistiquement significative ( p = 0,41). Nous avons noté quatre cas (3,2 %) de transfusion en post-partum dans le groupe II contre aucun cas dans le groupe I ; la différence étant non significative ( p = 0,44). Une utilisation moyenne d’ocytocine plus importante était observée dans le groupe II par rapport au groupe I sans que la différence soit statistiquement significative ( p = 0,064). En effet, les doses moyennes d’ocytocine ajoutées en per- et postopératoire étaient respectivement pour le groupe I et II de 12,14 ± 8,07 et 15,16 ± 8,18 UI. Globalement, l’incidence des effets indésirables était statistiquement plus importante dans le groupe I que dans le groupe II. En effet 38,4 % des parturientes appartenant au groupe I avaient présenté un ou plusieurs des effets secondaires recherchés à savoir des céphalées, des vomissements, une pyrexie, des frissons et/ou un goût métallique ( Tableau 4 ). Ces effets ont été rapportés chez seulement 15,2 % des parturientes du groupe II avec une différence statistiquement significative ( p < 0,01). Discussion Les ocytociques ont permis une réduction de 40 % l’incidence des hémorragies de la délivrance. Bien qu’il soit actuellement prescrit par la majorité des auteurs, l’ocytocine n’est pas dénuée de risques chez les femmes prééclamptiques, cardiaques, ou ayant un travail prolongé en raison de son effet inotrope négatif, antiplaquettaire et antidiurétique [3,4] . Récemment, certains auteurs ont montré l’efficacité du misoprostol, analogue de la prostaglandine E1, dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance [2,3] . Il existe actuellement une littérature abondante sur l’apport du misoprostol dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance en cas d’accouchement par voie basse [6,8–11] . Il ressort clairement de l’analyse de ces travaux que l’ocytocine est sans conteste plus efficace que le misoprostol dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance. Cette dernière molécule demeure, en revanche, plus efficace qu’un placebo dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance et donc son utilisation pourrait être réservée aux situations d’absence de disponibilité de l’ocytocine et notamment dans les accouchements non médicalement assistés en cas de difficulté d’accès aux centres de santé et structures hospitalières comme dans les pays en voie de développement [6,8,9] . Les posologies de 600 mcg et 400 mcg per os utilisées à cet effet paraissent équivalentes en attendant les résultats d’essais prospectifs comparant ces deux doses [6] . Cependant, rares sont les études qui se sont intéressées à l’apport du misoprostol dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance en cas de césarienne. Dans notre étude, l’hémorragie périopératoire estimée par trois méthodes : la chute de l’hématocrite, la chute de l’hémoglobine et le volume des pertes sanguines estimées par méthode directe étaient significativement plus importants dans le groupe II que dans le groupe I. Le misoprostol associé à l’ocytocine paraît ainsi plus efficace dans la réduction du saignement que l’ocytocine seule. Les phénomènes physiopathologiques à la base de l’hémostase au moment de la délivrance dépendent de deux facteurs [10] : la vacuité de la cavité utérine et la présence de contractions utérines précoces, durables et intenses. Il a été prouvé que l’ocytocine et les prostaglandines (surtout de la classe E et F) jouent un rôle important dans la contractilité du muscle utérin [7] . Par ailleurs, quelques études récentes ont mis en évidence la synergie entre ces deux classes d’hormones. En effet, il a été démontré que les prostaglandines stimulent la production des récepteurs à l’ocytocine. Ainsi l’évidence d’un effet thérapeutique des prostaglandines dans l’induction d’une contractilité utérine maintenue et puissante a été bien établie par les résultats des études cliniques, d’où l’intérêt de l’utilisation du misoprostol dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance. Le choix de la voie sublinguale dans notre travail s’est basé essentiellement sur les études récentes analysant la pharmacocinétique du misoprostol en fonction des différentes voies d’administration [12–14] . L’analyse de ces études conclut à la bio-disponibilité optimale du misoprostol par voie sublinguale ; cette dernière aboutit à un pic sérique le plus élevé et le plus rapide possible garantissant ainsi un effet utérotonique rapide et puissant. Rares sont les études ayant analysé le rôle du misoprostol par voie sublinguale dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance en cas de césarienne. Vimala et al. [1] ont comparé l’efficacité du misoprostol par voie sublinguale à l’ocytocine par voie intraveineuse. Cent parturientes prévues pour césarienne élective et en urgence à terme étaient reparties en deux groupes de taille égale. Le premier groupe reçoit deux comprimés de misoprostol (400 μg) par voie sublinguale, le second reçoit une perfusion de 1000 ml de Ringer lactate ® contenant 20 UI d’ocytocine après le clampage du cordon. Les chutes respectives en hémoglobine 24 heures après l’intervention, qui était le critère de jugement principal dans cette étude, étaient de 0,4 ± 1,6 g/100 ml dans le premier groupe et de 0,6 ± 1,8 g/100 ml dans le second sans différence statistiquement significative ( p = 0,56). Les auteurs concluent dans cette étude à l’efficacité comparable du misoprostol et de l’ocytocine dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance La quantité de sang perdue estimée par la méthode directe dans cette étude était de 819 cc dans le groupe misoprostol et 974 cc dans le groupe ocytocine la différence était statistiquement significative ( p = 0,004). Le choix de la mesure de l’hémoglobine comme critère de jugement principal est critiquable dans cette étude en raison de la variabilité de ce paramètre et surtout sa mesure précoce à 24 heures après l’intervention. L’hématocrite paraît le paramètre le plus adapté à ce type d’étude [15] . Acharaya et al. [4] ont comparé le misoprostol, administré par voie orale à la dose de 400 μg, au syntocinon ® , administré par voie intraveineuse à la dose de 10 UI, sur un échantillon de 60 femmes réparties en deux groupes et chez qui une césarienne élective était indiquée. Ils ont conclu que le misoprostol à cette dose est aussi efficace que le syntocinon ® dans la réduction du saignement peropératoire quand il est administré par voie orale. Ces résultats sont discutables de part la taille réduite de l’échantillon et le caractère électif exclusif des césariennes incluses. Par ailleurs, les caractéristiques pharmacocinétiques du misoprostol administré par voie orale expliquent en partie ces résultats inférieurs à ceux obtenus avec la voie sublinguale dans notre étude. Les posologies du misoprostol utilisées dans la littérature varient entre 200 μg et 800 μg. Cependant, la dose de 200 μg apparaît la moins pourvoyeuse d’effets indésirables et dont l’efficacité a été prouvée dans l’essai de Hamm et al. [7] . Dans cet essai, les auteurs ont randomisé 352 patientes, devant subir une césarienne à terme, en deux groupes ; le premier groupe reçoit 200 μg (1comprimé) de cytotec ® par voie orale, le second groupe reçoit un placebo par voie orale. Une perfusion contenant 20 UI de syntocinon était administrée à la délivrance pour les deux groupes. L’incidence de l’hémorragie du post-partum n’était pas réduite dans le groupe de misoprostol, mais le recours à des doses supplémentaires en agents utérotoniques était moins important de façon significative chez les patientes ayant reçu du misoprostol. Dans les autres essais où des doses plus importantes de misoprostol ont été utilisées, cette molécule a été comparée à un autre agent utérotonique en l’occurrence l’ocytocine sans qu’il y’ait adjonction d’une perfusion d’ocytocine au moment de la délivrance. Ce qui explique les doses élevées de misoprostol dans ces études, et la genèse d’effets indésirables plus importants. Lokugamage et al. [3] ont réalisé une étude prospective, portant sur 40 femmes devant subir une césarienne élective ou en urgence, ces parturientes étaient réparties en deux groupes : le premier reçoit 500 μg de misoprostol par voie orale et une injection intraveineuse d’un placebo, le second reçoit un placebo par voie orale et une injection intraveineuse de 10 UI de syntocinon ® en bolus. Les critères de jugement étaient les pertes sanguines estimées par méthode directe, la chute d’hémoglobine et le recours à des doses supplémentaires d’ocytocine. Les différences étaient non significatives pour les différents paramètres étudiés, ils ont conclu alors que le misoprostol administré par voie orale à la dose de 500 μg peut être utilisé comme une alternative à l’ocytocine dans la prévention de l’hémorragie de la délivrance en cas d’accouchement par césarienne notamment dans les pays en voie de développement où les conditions de conservation de l’ocytocine sont précaires. Les frissons et la pyrexie représentent les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientes recevant le misoprostol dans notre étude (23,5 % des cas). Ces résultats sont conformes à ceux publiés dans l’étude de Vimala et al. [1] avec un taux de 26 et de 30 % dans celle de Lokugamage et al. [3] . Un point sur lequel la majorité des auteurs s’accorde, c’est le fait que ces effets indésirables dépendent étroitement de deux paramètres : la posologie du misoprostol (plus la dose est élevée plus le taux d’effets indésirables est important) et la voie d’administration. Il est décrit que la voie orale est la plus pourvoyeuse d’effets indésirables surtout de type gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) [8,14,16,17] , la voie sublinguale, en évitant le premier passage hépatique, offre une absorption rapide du misoprostol à l’origine d’un pic sérique immédiat et d’un taux sérique optimal, avec des effets secondaires qui ne semblent pas plus importants que pour la voie orale. Il existe un seul essai ayant comparé ces deux voies [13] mais la taille réduite de cet essai ne permet pas de tirer des conclusions définitives. Références [1] N. Vimala S. Mittal S. Kumar Sublingual misoprostol versus oxytocin infusion to reduce blood loss at cesarean section Int J Gynecol Obstet 92 2006 106 110 [2] C. Langenbach Misoprostol in preventing postpartum hemorrhage: a meta-analysis Int J Gynecol Obstet 92 2006 10 18 [3] A.U. Lokugamage M. Paine K. Bassaw-Balroop K.R. Sullivan H. El Refaey C.H. 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