P12 Le resvératrol améliore la réponse à l’insuline dans des cultures de cellules musculaires humaines résistantes à l’insuline

Le resvératrol, un polyphénol présent dans certains fruits, augmente la longévité et empêche le développement de maladies métaboliques chez les souris. Ces effets sont obtenus par l’activation de SIRT1 et PGC-1α, ce qui entraîne une amélioration de la fonction mitochondriale et de la sensibilité à l’insuline. Paradoxalement, nous avons démontré que le resvératrol inhibe l’activation de la PI3K induite par l’insuline ; cette observation va à l’encontre d’un effet positif du resvératrol sur l’action de l’insuline. Cependant, nous émettons l’hypothèse qu’une inhibition pharmacologique modérée de la voie PI3K, qui est le médiateur principal de l’action de l’insuline, peut avoir un effet bénéfique sur la sensibilité à l’insuline. Cette hypothèse est étayée par des preuves génétiques chez les métazoaires indiquant qu’une légère diminution de la voie de signalisation de l’IGF1/insuline améliore l’action de l’insuline. Nous avons traité au resveratrol des myotubes humains primaires et des lignées cellulaires dérivées du muscle (L6 et CCL) qui ont été au préalable rendu insulino-résistantes. Sur des myotubes humains et des lignées, l’activité PI3K induit par l’insuline et la phosphorylation de PKB/FoxO4 sont totalement inhibées par un traitement de 30 min au resvératrol. En revanche, dans des cellules traitées 24 h à l’insuline, le resvératrol améliore la cascade PI3K/PKB lors d’une stimulation ultérieure à l’insuline. Dans ce protocole, nous avons observé que le traitement au resvératrol limite la résistance à l’insuline des cellules. Cette limitation est associée à une diminution de la phosphorylation de la sérine d’IRS-1/2, alors que la phosphorylation de la tyrosine n’est pas modifiée. L’amélioration de la réponse à l’insuline induite par un traitement prolongé au resvératrol dépend de la capacité du resvératrol à inhiber la PI3K, ainsi que la phosphorylation de la sérine/thréonine d’IRS1/2, ce qui altère leur potentiel de signalisation. Des expériences complémentaires sont en cours pour déterminer les mécanismes moléculaires qui régulent les phosphorylations d’IRS1/2. Ces données démontrent qu’une légère inhibition de la voie de signalisation de l’insuline par le resvératrol améliore l’action de l’insuline et pourraient partiellement expliquer des effets bénéfiques observés in vivo après traitement au resvératrol.