腺病毒载体疫苗在恒河猴体内的长期毒性试验

目的 探讨以5型腺病毒为载体的人用疫苗Ad5-LMP2在恒河猴体内的药效学作用和安全性.方法 恒河猴经im给予4.5×1011、1.5×1011和0.5×1011 v.p·(kg·次)-1的Ad5-LMP2和等体积的磷酸盐缓冲液(对照组),每5 d给药1次,共给药6次.在停药次日和停药15 d时进行尿常规、血液、眼科、心电图、脏器重量和系数、大体观和病理组织学检查;给药前后定期采取猴血清并从剖检猴的脾脏分离淋巴细胞,用ELISA、病毒中和试验和ELISPOT检测腺病毒载体和目的基因蛋白产物LMP2诱导的体液和细胞免疫应答;通过PCR扩增各器官总DNA中的lmp2基因来检测Ad5-LMP2在体内的生物分布.结果 在整个试验期间试验猴均未出现任何异常反应,也无动物死亡;给药组动物在整个给药期间的摄食、饮水和体重增长及上述各项常规毒理学检测中均未出现明显异常.受试物在试验猴体内诱发了较高水平的抗腺病毒中和抗体,但目的蛋白LMP2诱导的特异性细胞免疫应答未受抗腺病毒中和抗体的明显抑制;在猴的心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸(或卵巢)及给药部位均可检测到Ad5-LMP2并维持到停药后15 d.结论 在保证受试物药理学作用的前提下,恒河猴连续1 mon肌肉注射相当人临床拟用剂量37.5倍的Ad5-LMP2,未见明显不良反应,中毒靶器官和中毒剂量未明显显示,其安全剂量大于4.5×1011 v.p·(kg·次)-1.