近年主要研究方向 1、老年痴呆发病机理，药物作用机理及开发研究： 阿尔采末病(Alzheimer's disease，AD)是一种在老年人中多发的退行性神经精神疾患，临床表现为严重的智力减退。随着人口老龄化，AD的发病率呈逐年上升趋势。AD病理特征性变化是中枢神经系统出现大量的老年斑和神经纤维缠结，并伴有神经元丢失及胆碱能神经系统的损害。其发病机理主要包括胆碱能失衡，淀粉样蛋白级联反应，炎症及能量代谢假说等。β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积被认为是AD的主要发病原因之一。在导致Aβ沉积的原因中，Aβ降解酶的功能缺陷其重要作用，因此也是药物作用重要的潜在靶点。我近年来主要研究AD病人及模型中Aβ降解酶变化的规律及药物干预的可能性。研究结果已有多篇论文发表，并获得国家自然科学基金和上海市浦江人才计划项目资助。 在开发AD治疗药物的研究中，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是唯一被美国FDA批准用于治疗AD的对症性治疗药物，已有多个被批准用于AD治疗。石杉碱甲（huperzine A, HupA, 高选择性AChEI抑制剂）是我国自主研发的用于AD治疗的AChEI，优于FDA批准的二个AChEI他克林和donepezil，且副作用小。我从1999-2006年一直从事HupA多靶点作用机理的研究，并在此基础上发现新一代抗AD药物。我们的研究结果表明HupA的治疗AD作用是通过多作用靶点实现的，一方面通过抑制中枢乙酰胆碱酯酶, 提高脑内胆碱能功能，改善记忆，起到"治标"的作用；长期使用则可能通过改变基因及蛋白的表达，阻断AD发病过程中的重要环节¾氧化应激, 保护神经细胞，达到"治本"之功。HupA细胞保护作用与促进NGF分泌，保护线粒体，改变线粒体呼吸链复合体活性有关。上述研究一课题负责人或主要负责人得到自然科学基金，973，上海市科委新药基金和国际合作等多项基金支持。研究结果以论文形势发表在SCI收录的杂志上（共发表论文17篇，总IF=42.409, 被引用292次，其中他引223次）。双分子石杉碱乙衍生物FS-0311对胆碱酯酶抑制特性、促智和细胞保护作用研究的工作获德彪奖，并参与申请了专利。兼具促智和细胞保护作用的新药S-52获得了法国Servier公司和上海市新药基金资助，并参与申请了PCT和中国专利。在研究工作中负责建立了细胞分子生物学和形态学研究方法和检测平台，大大拓宽了药物作用机理的研究领域；建立和改进了多种体外药物筛选模型，使化合物筛选的效率提高并降低筛选的成本；与美国Mayo Clinic,的Brimijoin教授合作引进了拟AD转基因小鼠，建立了wildtype, hAChE+, hAPP+和hAChE+/hAPP+四个品系，填补了我国上述品系转基因动物的空白，对提升我们药物研发的水平具有重要意义。建立了用于APP secretase药物筛选及作用机制研究的细胞模型。建立了大、小鼠全脑缺血致学习记忆障碍模型及大鼠大脑中动脉缺血/再灌注模型，为脑缺血治疗药物筛选、验证及机理研究奠定基础。 2、新型抗炎药物筛选、对神经退行性疾病治疗作用及机理研究 炎症是十分常见且非常重要的基本病理过程。从体表的外伤感染到大部分常见病和多发病(如疖、痈、肺炎、肝炎、肾炎等）以及大多数重大疾病的发生和/或发展均与炎症有密切关系。如，慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并参与癌症的发生、生长和转移的各个环节；动脉粥样硬化是慢性炎症过程，炎症直接参与动脉粥样硬化的发生及其并发症的全过程；II型糖尿病和炎症有非常密切的关系，炎症可能通过引起胰岛素抵抗和胰岛b细胞凋亡导致II型糖尿病的发生；阿尔茨海默病人（老年痴呆）脑内持续存在着慢性炎症反应的观点近年来也被广泛认可；当然，一些变态反应，如哮喘，自身免疫性疾病，如风湿和类风湿性关节炎等的发病更是与炎症密切相关。因此，抗炎药物已被用于包括慢性肝炎、消化道疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病和神经退行性疾病等多种疾病的治疗，非甾体类抗炎药代替糖皮质激素广泛应用于各种炎症相关疾病，国际医药市场对抗炎药物的需求巨大。AA代谢网络是产生炎症介质的主要网络，主要通过环氧酶(COX)的作用生成各种前列腺素(prostaglandins, PGs)以及通过脂氧酶(LOX)的作用生成白三烯(leukotrienes, LTs)、脂质过氧化物。网络中的一些蛋白质已成为抗炎药物设计的重要靶标。AD是以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因因素参与的神经退行性疾病，病理特征性变化表现为中枢神经系统出现大量的老年斑（SP）和神经纤维缠结（NFT），并伴有神经元丢失及胆碱能神经系统的损害[1]。β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑内沉积并引起神经毒性是AD的重要病理特征和关键环节。Aβ沉积的原因除了产生增多外，大多数AD病人Aβ清除减少是重要因素。研究显示脑内Aβ沉积的早期即有明显的炎症反应，PPARg与炎症及Aβ清除均有密切关系，是重要的药物靶标。本课题组主要从炎症相关网络模型建立、化合物筛选入手，寻找新型抗炎先导化合物，并重点研究抗炎药物治疗神经退行性疾病的可行性和作用机理。 3、精神疾病模型建立、活性化合物筛选及机理研究 我国经济长期高速发展的同时，人们的生活和工作压力也在逐渐增大，精神心理疾病的发病率也逐年提高，其中精神分裂症是精神病中患病率最高的一种，是严重威胁人们健康的精神疾病。精神分裂症是一种由于大脑结构/功能异常，导致不正常的思维、情感及行为的疾病。属于重症精神病之一，严重影响病人的日常工作、社交、生活及自我照顾的能力。最新的研究资料表明，精神分裂症在我国的发病率约为70/10万，终生患病率为1%。我国现有精神分裂症患者不少于800万，且呈逐年增长趋势。但目前对该病的发生机理还未搞清，因此探索精神分裂症的产生机制，寻求有效的药物治疗途径已经成为迫切需要解决的课题。 精神分裂症、抑郁/焦虑症是严重而复杂的精神疾病。建立相应的动物模型是认识这种精神疾病的一项非常重要的研究内容，理想的动物模型能够很好的模拟人类情绪障碍，能够进行整体、细胞、分子和基因各水平的干预和研究。因此，这类情绪障碍动物模型已经成为心理、精神和神经科学工作者在临床和科研中不可缺少的工具。本课题组在探索并建立精神分裂症动物模型基础上对中药活性成分的治疗作用进行筛选和研究，并进行整体、细胞、分子和基因各水平的干预和研究。